2型糖尿病周圍神經病變與腎小球濾過率的關系

沈 娟 嚴士敏 趙秀麗 龔 慧 徐旭凌 劉 珉 郁 紅 陳鳳玲

糖尿病是一種常見的慢性疾病，被世界衛生組織認為是沉默的流行病[1]。截止2015年全球20～79歲成人約4.15 億人患有糖尿病，大約3/4的糖尿病患者生活在中收入和低收入國家中。如果趨勢繼續，那么到2040年，將會有6.42 億的20～79歲人群[2]。糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是2型糖尿病和1型糖尿病最常見的進展迅速并發癥[3]。糖尿病周圍神經病變也是最難理解的糖尿病微血管并發癥[4]。DPN患者多慢性潛在起病，臨床癥狀出現時多已出現節段性脫髓鞘等病理改變，它是不可逆的，最常見的形式是慢性軸索長度依賴性感覺運動多神經病, 神經病的癥狀可分為感覺癥狀和運動癥狀[5，6]。英國糖尿病前瞻性研究顯示，超過11%的糖尿病患者在確診時即有DPN。多項神經轉導速度研究證實，55歲以上人群中多神經病的發生率約為5%[7]。糖尿病腎臟疾病(diabetic kidney disease, DKD)也是糖尿病最常見的慢性并發癥，約占糖尿病患者的40%，是全球慢性腎病的主要病因。糖尿病引起的腎病是造成全球疾病負擔的一個主要因素，但尚未得到充分認識。1990～2012年間，DKD導致的死亡人數上升了94%[8]。美國糖尿病協會(American Diabetes Association，ADA)糖尿病診療指南建議， 1型糖尿病患者病程5年及2型糖尿病患者在診斷時，即開始每年評估尿白蛋白排泄率[9]。本研究分析了兩者的關系，以期早期發現糖尿病患者的慢性并發癥。

資料與方法

1. 研究對象：以2010年1月～2015年7月筆者醫院內分泌科住院的糖尿病患者為研究對象進行回顧性研究。糖尿病診斷參考1999年世界衛生組織(WHO)標準。診斷DPN的“金標準”是神經轉導速度檢查(nerve conduction velocity，NCV)，故患者DPN 診斷標準以NCV為診斷標準，并排除其他骨科和神經科疾病等其他原因所致的周圍神經病變[10]。采用2017年ADA糖尿病診療指南的標準診斷蛋白尿：①正常為UACR<30μg/mg；②微量白蛋白尿為UACR在30～299μg/mg；③大量白蛋白尿為UACR≥300μg/mg[11]。任何可能影響尿微量蛋白的因素，比如劇烈運動、感染、發熱、心力衰竭、明顯高血糖、尿路結石以及血尿等排除。共篩選2型糖尿病患者1131例，平均年齡60.25±11.95歲(15～88歲)，糖尿病病程8.24±6.88年(0.5～40.0年)，2型糖尿病微血管并發癥發生率，其中糖尿病神經病變397例(35.10%)，糖尿病視網膜病變309例(27.35%)，糖尿病腎病257例(22.70%)。按是否存在DPN將分為合并神經病變組和無神經病變組。

2.指標檢測:所有研究對象記錄性別、年齡、糖尿病病程、身高、體重、體重指數、腰圍、臀圍、收縮壓、舒張壓，檢測生化指標糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin, HbA1c)、糖化血清蛋白(glycated albumin，GA)、空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、餐后2h血糖(postprandial 2 hours blood glucose，2hPPG)、胰島素、C肽、膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN), 血肌酐(creatinine，Cr)、血尿酸(serum uric acid，SUA)等指標。血糖測定采用葡萄糖氧化酶法，HbA1c采用高壓液相法(Variant Ⅱ糖化血紅蛋白分析儀，美國Bio-Rad公司)，GA測定采用液態酶法(Glamour2000全自動生化分析儀，美國MD儀器公司)。血脂、BUN、Cr、SUA測定采用酶法(日立7600全自動生化儀)。

3.尿標本的收集及檢測:收集患者住院期間不同日期3次空腹晨尿，對尿白蛋白及尿肌酐濃度的測定分別用速率散射比濁法(德靈公司試劑盒)及酶法(日立7600全自動生化儀)，用尿白蛋白(mg/L)除以尿肌酐(μmol/L)所得數值，即為UACR。

4.腎小球濾過率公式計算:GFR=175×Scr-1.154×年齡-0.203×1.212(黑色人種)×0.742(女性), GFR表示為ml/(min·1.73 m2)的身體表面面積，Scr以毫克/分升(mg/dl)表示[12]。

5.神經電生理測定:采用日本光電Neuropack Four Mini 型誘發電位/肌電圖儀，結果判斷參照筆者醫院肌電圖室相應的正常值對照表。所有患者均由眼科醫生檢查進行眼底攝片，分為正常眼底和糖尿病視網膜病變眼底。

結 果

1.基本情況：按神經電生理測定結果分為不合并周圍神經病變組(n=734)，合并周圍神經病變組(n=397)。兩組間年齡、糖尿病病程、BUN、Cr、HbA1c、GA、24h尿尿酸、24h尿蛋白、GFR、UACR、尿轉鐵蛋白、尿α1微球蛋白、尿IgG比較差異有統計學意義(P均<0.05，表1)。

表1 2型糖尿病患者兩組基本資料比較

2.亞組分析：將所有患者按UACR分為正常蛋白尿組901例：正常為UACR<30μg/mg；微量蛋白尿組183例：微量白蛋白尿為UACR在30～299μg/mg；大量蛋白尿組47例：大量白蛋白尿為UACR≥300μg/mg。分別按有無神經病變進行GFR 3組間比較，有糖尿病周圍神經病變組分別亞組分析，正常蛋白尿組、微量蛋白尿組與大量蛋白尿組GFR比較差異均有統計學意義(圖1)。

圖1 正常蛋白尿組、微量蛋白尿組與大量蛋白尿組GFR水平比較DPN組中，正常蛋白尿與大量蛋白尿比較，P<0.05；微量蛋白尿與大量蛋白尿比較，P<0.05

3.GFR與所有參數的相關性分析：GFR與所有參數的Spearman相關分析結果表明，GFR與年齡、糖尿病病程、高血壓病程、收縮壓、腰圍、臀圍、HbA1c、BUN、Cr、SUA、TG、HDL-C、24h尿蛋白、24h尿尿酸、FPG、2hPPG、尿轉鐵蛋白、尿α1微球蛋白、尿IgG呈正相關(表2)。

4.危險因素:以是否存在合并糖尿病周圍神經病變為因變量，將兩組間比較差異有統計學意義的年齡、糖尿病病程、BUN、HbA1c、GA、24h尿尿酸、24h尿蛋白、GFR、UACR、尿轉鐵蛋白、尿α1微球蛋白、尿IgG等因素納入Logistic回歸分析，結果表明糖尿病病程(回歸系數=0.049，P=0.010)、GFR(回歸系數=-0.020，P=0.000)、UACR(回歸系數=0.001，P=0.015)是糖尿病周圍神經病變的獨立危險因素(表3)。

表2 GFR與所有參數的相關性分析

表3 糖尿病神經病變危險因素的回歸分析

討 論

葡萄糖代謝紊亂可引起許多慢性并發癥，各種大血管和微血管并發癥。微血管并發癥包括視網膜病變、糖尿病腎病和周圍神經病變，在一系列慢性微血管并發癥中，DPN最為常見[13]。DKD和DPN同時發生的原因主要在于二者具有相同的發病機制，高血糖誘導血管損傷并導致糖尿病各種并發癥的關鍵是線粒體電子傳遞鏈中過氧化物產生過量[14,15]。蛋白激酶C 活動參與腎臟損傷和其他糖尿病微血管并發癥[16]。在糖尿病心血管風險制(ACCORD)試驗中，糖化血紅蛋白(HbA1c)<6.0%為靶點的強化血糖控制導致視網膜病變進展的減少23%，同時蛋白尿和周圍神經病變也延緩發生。此研究也闡明了糖尿病各種慢性并發癥存在共同的發病機制。

糖尿病患者長期微血管并發癥的風險很高。2型糖尿病患者微血管疾病發生率約為30%～45%。本研究發現2型糖尿病微血管并發癥發生率，其中糖尿病神經病變35.10%，糖尿病視網膜病變27.35%，糖尿病腎病257例，占22.70%，與文獻報道基本一致。而且發現DPN患者的UACR、尿轉鐵蛋白、尿α1微球蛋白、尿IgG明顯高于無神經病變的患者，GFR則低于無神經病變的患者。說明糖尿病周圍神經病變患者同時伴有腎損傷，導致GFR的下降。按UACR分組分析提示了糖尿病周圍神經病變的患者大量蛋白尿組的GFR比正常蛋白尿組、微量蛋白尿組都明顯下降。

DKD發生率逐年增高，臨床工作中對有蛋白尿患者應及早進行神經轉導速度、震動閾等周圍神經病變檢查，以及早發現及診斷DPN。有研究發現蛋白尿與GFR降低在1型糖尿病患者之間存在顯著相關性，但2型DM患者不存在。但筆者的研究發現2型糖尿病患者蛋白尿與GFR也存在相關性，大量蛋白尿患者GFR更低，可能與2型糖尿病患者GFR降低的病理生理學更復雜有關。Anila等[17]研究也發現，從糖尿病患者微量蛋白尿進展為大量蛋白尿，糖尿病周圍對稱性多發性神經病患者的比例逐漸增加(67%～85%,P=0.000),進行的橫斷面調查發現DKD患者合并DPN的是63.7%。事實上，大多數患者CKDⅡ～Ⅴ階段(74%～100%)有周圍對稱性多發性神經病。Alwakeel等[18]研究發現糖尿病患者僅有腎臟并發癥的為40.6%。Zhang等[19]研究分析正常或輕度異常的UACR和GFR已經被發現是DPN的預測因素，但較低的GFR和較高的UACR可能與DPN的風險相關。

筆者研究的GFR相關分析結果表明，GFR與尿蛋白、尿轉鐵蛋白呈正相關。同時回歸分析，結果表明GFR、UACR是糖尿病周圍神經病變的獨立危險因素。因此在篩查DPN時，同時需要進行GFR、UACR等檢查，早期發現其他糖尿病微血管并發癥，以早期診治。