持續性非臥床腹膜透析患者的鐵代謝與腹膜轉運功能的相關性分析

黃世雪 楊定平

持續性非臥床腹膜透析(CAPD，以下簡稱腹透)是終末期腎臟替代治療的方法之一，而腹膜轉運功能直接影響腹膜的溶質清除和液體超濾，因此監測腹膜轉運功能，不僅可指導腹透方案調整，而且可以判定患者預后，對于CAPD患者來說，腹膜的高轉運狀態可能導致患者體內蛋白質及多種必需氨基酸的丟失，加重患者的營養不良，另一方面，亦可導致患者的高炎性反應及殘腎功能的下降，因此腹膜的高轉運狀態具有較高的技術失敗率及死亡風險[1，2]。SF是人體內主要鐵儲存蛋白，同時SF也是一種急性時相反應蛋白，隨著終末期腎臟病患者病程的加深，鐵代謝紊亂程度也逐漸加劇，SF水平升高是終末期腎病透析患者死亡的獨立危險因素[3]。有研究提示，鐵離子濃度的增加可延緩腎性貧血發病程度，但在腹膜透析患者中，即使改善了腎性貧血程度，但加劇了微炎性反應程度[4]。有數據表明，高達86%腹膜透析患者血清鐵蛋白濃度>100μg/L[5]，但是目前對于CAPD患者鐵代謝對于患者腹膜轉運功能的影響研究較少，本研究旨在探討CAPD患者體內鐵代謝水平對腹膜轉運功能的影響及與腹膜高轉運狀態的相關性。

對象與方法

1.研究對象：2017年1月～2018年12月在武漢大學人民醫院腹膜透析中心規律隨診的維持性腹膜透析患者171例，其中，男性94例，女性77例，患者平均年齡為46.2±14.4歲。透析時間3～96個月，平均透析時間為15個月。病例排除標準：①透析時間<3個月；②3個月內服用過糖皮質激素、免疫抑制劑，靜脈使用或者口服鐵劑，輸過血制品；③存在嚴重的感染、心力衰竭、肝臟疾病、惡性腫瘤、原發性血液系統疾病等其他難以控制的疾病。患者入院后均行標準的CAPD腹膜透析，全部使用美國百特公司生產的腹膜透析液及雙聯系統，每日透析3～5次，每日透析劑量為6000～10000ml。患者原發病構成：慢性腎炎70例(40.9%)，高血壓腎病26例(15.2%)，糖尿病腎病34例(19.9%)，梗阻性腎病5例(2.9%)，其他36例(21.1%)。

2.腹膜平衡試驗(peritoneal equilibration test，PET)：評估腹膜轉運功能：使用2.5%百特腹膜透析液置腹過夜后，充分排放殘留腹膜透析液，將2L 2.5%腹膜透析液注入腹腔，分別在0、2、4h留取腹膜透析液和2h靜脈采血，均進行葡萄糖、肌酐測定，且肌酐經公式校正。計算4h D/Pcr值判定患者的腹膜轉運功能。

3.臨床數據的搜集：記錄所有患者的性別、年齡、腹透持續時間、原發病、收縮壓、舒張壓。檢測患者血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、紅細胞(red blood cell，RBC)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血肌酐(serum creatinine， Scr)、尿酸(uric acid，UA)、前白蛋白(prealbumin，PA)、 ALB、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、 高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)、膽固醇(cholesterol，TCh)、甘油三酯(triacylglycerol，TG)、血清鈣、磷、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)、hs-CRP、SI、SF、TIBC、TRF。轉鐵蛋白飽和度=SI/TIBC。臨床生化指標的檢測均由武漢大學人民醫院檢驗科完成。

4.實驗分組:(1)根據Twardowski分類標準，以PET的D/Pcr比值分為4組：D/Pcr比值0.81～1.03為高轉運組(A組)，D/Pcr比值0.65～0.80為高平均轉運組(B組)，D/Pcr比值為0.50～0.64為低平均轉運(C組)，D/Pcr比值為0.34～0.49為低轉運(D組)。本研究中，A組 20例、B組65例、C組60例和D組26例。(2)依據鐵蛋白是否高于筆者醫院檢驗的正常參考值分組：SF>291μg/L為高SF組(Ⅰ組)，22μg/L

結 果

1.不同腹膜轉運類型組間一般情況、生化指標及鐵代謝的比較：4組之間的性別比例、年齡和腹透持續時間、收縮壓、舒張壓等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。4組間hs-CRP、SF、TRF、D/Pcr測量指標兩兩比較差異均有統計學意義(P<0.05)。其中高轉運組測得的hs-CRP、SF、D/Pcr值最高，其次依次為高平均轉運組、低平均轉運組和低轉運組。TRF在低轉運組測得的最高，其次依次為低平均轉運組、高平均轉運組、高轉運組。高轉運組TG、PA、ALB、TP水平較其他3組明顯減低，其他3組之間比較差異無統計學意義(P>0.05)。高平均轉運組和高轉運組測得的SI水平較其他兩組明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)，而低轉運組和低平均轉運組、高轉運組和高平均轉運組之間的差異無統計學意義，4組間RBC、Hb、Tch、LDL、HDL、TIBC、TS、BUN、Cr、UA、Ca、IP、PTH、eGFR比較，差異無統計學意義，詳見表1。

表1 4組一般情況、鐵代謝指標及生化指標比較

2.高SF組和正常SF組腹膜轉運功能及生化指標的比較：兩組之間的性別比例、年齡和腹透持續時間、收縮壓、舒張壓等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。高SF組中測得的腹膜轉運功能高轉運組 14例、高平均轉運組33例、低平均轉運組25例和低轉運組6例，正常SF組分別為高轉運組6例、高平均轉運組32例、低平均轉運組35例和低轉運組20例，高轉運組在高SF組中占比高于正常SF組，χ2檢驗差異有統計學意義(17.9% vs 6.5%,χ2=11.2，P=0.01)。高SF組Hb、RBC、ALB、TP、PA、TRF水平較正常SF組低，SF、TIBC、TS、D/Pcr水平較正常SF組升高，差異有統計學意義(P<0.05)。其余的測量指標BUN、Cr、UA、Ca、IP、PTH、TCh、TG、HDL、LDL、eGFR、SI之間比較，差異無統計學意義(P>0.05),詳見表2。

表2 高SF組和正常SF組腹膜轉運功能及生化指標比較

3.相關因素分析：SF與hs-CRP、D/Pcr呈正相關，與RBC、Hb、TIBC、ALB、PA呈負相關(P<0.05)，詳見表3。腹膜轉運功能指標D/Pcr水平與SF、hs-CRP、SI呈正相關，與TRF、TP、PA、ALB呈負相關(P<0.05),詳見表4。

表3 SF與臨床指標的相關因素分析

表4 D/Pcr水平與臨床指標的相關因素分析

4.危險因素分析:將表1中差異有統計學意義的指標進行Logistic回歸分析(LR向后逐步法)，在逐步回歸分析中若P<0．05，則該變量進入方程，若P>0.05，則該變量撤出方程，結果提示SF、ALB和hs-CRP是腹膜高轉運的危險因素，詳見表5。

表5 CAPD患者發生腹膜高轉運危險因素的Logistic分析

討 論

CAPD患者的腹膜轉運功能是影響透析效果和癥狀改善程度的重要因素，不同腹膜轉運特性可能導致不同的遠期預后。對于CAPD患者來說，多種因素可影響腹膜轉運功能。既往報道認為隨著腹透時間延長，長期高糖腹透液刺激導致腹膜硬化、微血管面積減少、腹膜炎等因素的影響，腹膜轉運功能會發生明顯變化[6]。但本研究中不同腹膜轉運功能的患者之間的腹透時間無明顯差異，考慮可能一方面和本研究樣本量小有關；另一方面，本研究為橫斷面研究，患者可能在隨訪過程中及時調整腹透方案，進行了干預調整。腹膜高轉運即腹膜透析液和血漿小分子溶質轉運達到平衡所需的速度較快，同時由于葡萄糖的迅速吸收而引起滲透梯度快速喪失，反而出現超濾減少[7]。以往認為腹膜高轉運的患者對代謝廢物清除能力較強，可以改善尿毒癥癥狀，有益于患者的治療及預后，隨著近年來研究的深入，以上觀點受到質疑。有研究表明腹膜高轉運類型中營養不良-炎性反應-動脈粥樣硬化綜合征發生的頻率較高，并且與患者死亡及技術失敗相關[8，9]。因此，尋找影響腹膜高轉運的相關因素，對于預估其轉運功能并改善CAPD患者預后顯得尤為重要。

本研究發現，隨著D/Pcr水平的升高，測得的反映患者營養狀態的指標PA、TP、ALB、TG、TRF的值逐漸下降，而反映體內炎性狀態的hs-CRP 水平明顯上升，且相關性分析發現D/Pcr水平與hs-CRP水平呈正相關，與TRF、TP、PA、ALB呈負相關(P<0.05)，提示CAPD患者的腹膜轉運功能與體內的營養狀況及炎性水平相關，營養狀況及炎性水平可能是影響腹膜轉運功能的一個重要原因。既往研究表明，不同腹膜轉運功能的患者腹膜不同程度的漏失蛋白質和多種必需氨基酸，導致機體負氮平衡，其次高轉運者腹腔葡萄糖吸收較多，使血糖升高，抑制了患者食欲，使蛋白質等營養物質攝入減少，加重了患者的營養不良狀態[10]。而腹腔局部炎性反應也影響腹膜溶質轉運功能的改變，腹腔里炎性因子IL-6及hs-CRP水平也被證實是預測腹膜溶質轉運功能改變的獨立危險因素[11,12]。因此，尋找影響機體營養狀況及炎性水平的因素可間接發現影響腹膜轉運功能的影響因素。

SF是一個鐵儲存蛋白，主要參與了機體細胞的增殖代謝和免疫調控，有研究表明96%血液透析患者SF>100μg/L,20%～60%的患者可以>800μg/L，86%腹膜透析患者SF>100μg/L，高水平SF(>250μg/L)與腹膜透析患者殘余腎功能下降有關[5,13]。由于受到腫瘤、慢性炎癥、肝病等多種因素的影響,單純SF升高并不能作為CAPD患者鐵過載的診斷標準,過高水平的SF可能與鐵儲備狀況無關[14～16]。SF可以聚集和激活巨噬細胞并促進活性氧的產生，因此在一定程度上與炎性水平有關[17]。有研究表明維持性血液透析患者中高SF水平者較正常SF水平者發生感染的概率更大[18]。血液透析患者開始時的SF水平是感染相關死亡風險增加的重要獨立危險因素,CAPD患者SF水平受微炎性狀態的影響，高濃度的SF可影響腹膜透析患者的透析充分性，但是目前對于鐵代謝對于CAPD患者腹膜轉運功能的影響研究較少[15，19]。

本研究中高SF水平組測得的Hb、RBC、PA、ALB水平明顯低于正常SF水平組，表明SF水平的增加在一定程度上可以反映慢性貧血及機體的營養狀態。微炎性狀態是機體在各種微生物、內毒素、化學物質等各種刺激下，以單核-吞噬細胞系統激活為主，表現為全身循環中炎性標志蛋白、炎性細胞因子升高的低水平持續炎性狀態[20]。影響腹膜透析患者微炎性狀態的因素除了終末期腎病本身，還有腹膜長期暴露于非生物相容性的腹膜透析液中、腹膜透析導管對腹膜的長期局部刺激以及患者潛在的腹膜炎等因素都是炎性因子升高的原因[21]。

筆者研究發現，CAPD患者體內SF水平與hs-CRP水平呈正相關，高SF水平組hs-CRP水平明顯高于正常SF水平組，提示CAPD患者的微炎性狀態與SF水平相關，高SF水平可能是微炎性狀態的另一原因。筆者將D/Pcr值與hs-CRP間的關系做了進一步分析，發現D/Pcr值與hs-CRP水平呈正相關，提示腹膜高轉運狀態的患者體內微炎性狀態更為明顯。既往研究發現腹透患者腹腔炎性狀態可能影響循環中的炎性因子水平，且SF水平與患者D/Pcr 值獨立相關[22]。因此，高SF血癥與患者腹膜高轉運及系統微炎性狀態之間具有相關性。也就是說，微炎性狀態可能在高SF和腹膜高轉運狀態的相關性中起著重要作用。作為鐵代謝的常見評價指標，鐵離子濃度增加時，SF、TIBC、TS均明顯增加，鐵循環功能增強，體內鐵釋放與體外鐵的吸收增加,在CAPD患者中，SI同樣加劇了微炎性反應程度，通過相關性分析還發現，患者D/Pcr 值與SI呈正相關，本研究結果與Zaritsky等[23]在慢性腎臟疾病中血液鐵離子的相關性研究結果相符。

綜上所述，部分CAPD患者體內存在鐵代謝的紊亂，而鐵代謝是影響腹膜轉運功能的重要因素，高SF水平通過加重患者體內微炎性狀態促進腹膜高轉運的發生。同時SF水平與腹膜轉運功能具有一定的相關關系，因此，SF水平對于患者的腹膜轉運功能具有一定的預測意義。SF水平是終末期腎病患者全因死亡的獨立危險因素，應當重視SF水平，結合患者的hs-CRP、Hb、RBC等相關指標綜合判斷患者的缺鐵情況，控制SF水平在合適的范圍內，避免一昧的追求高SF而盲目補鐵。本研究是局限于單中心的小樣本研究，今后還需要開展多中心、大樣本的研究來進一步證實。