IgG4相關性甲狀腺疾病9例臨床特征分析

柴曉峰 童安莉 許嶺翎 連小蘭

IgG4相關性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)是一種近年來新認識的IgG4介導的自身免疫性疾病，以大量的IgG4陽性漿細胞浸潤、席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎等為特點[1]。甲狀腺受累在IgG4-RD中所占的比例很低，在目前的報道中，多數不超過5%，可能存在人種、地域差別[2～4]。典型的臨床表現為甲狀腺彌漫性腫大，嚴重時導致纖維化乃至硬化。但臨床表現異質性明顯。需與傳統的自身免疫性甲狀腺疾病相鑒別。

近年來，筆者醫院針對IgG4-RD的診治，通過組織病理學診斷，確診為IgG4相關性甲狀腺疾病(IgG4-related thyroid disease，IgG4-RTD)的患者，目前僅為9例。現回顧性分析總結9例患者的人口統計學特點、臨床特征、實驗室檢查及治療等。

材料與方法

1.研究對象：收集2014年1月～2019年4月在北京協和醫院住院診治，通過病理診斷為IgG4-RTD的患者9例。符合2011年IgG4-RD綜合診斷標準[1]：(1)一個或多個器官存在典型的彌漫性/局限性腫大或團塊。(2)血清IgG4水平增高(≥1350mg/L)。(3)組織病理學顯示：①彌漫性淋巴漿細胞浸潤及纖維化；②IgG4陽性漿細胞浸潤， IgG4陽性漿細胞/IgG陽性漿細胞>40%，且>10個IgG4陽性漿細胞/HP。確診：上述條件(1)+(2)+(3)；排除惡性腫瘤、結締組織病及其他臨床表現與IgG4-RD相似的疾病。

2.方法：采集IgG4-RTD患者臨床診治的信息，統計人口學、診斷年齡、甲狀腺受累癥狀、其他受累器官、實驗室檢查及治療隨診情況。實驗室檢查包括血、尿常規、肝臟、腎臟功能、IgG4、甲狀腺功能(FT3、FT4、TSH)、甲狀腺抗體(A-Tg、A-TPO)以及甲狀腺超聲。

結 果

1.IgG4-RTD患者的人口學特征：9例IgG4-RTD患者中，1例是通過手術獲得病理診斷，8例(88.9%)均通過甲狀腺穿刺活檢獲得病理診斷，其中，男性2例(22.2%)，女性7例(77.8%)，男性∶女性=1.0∶3.5。診斷時的年齡為26～58歲，平均年齡46.6±10.3歲，50歲以上占55.6%，40歲以上占77.8%，詳見表1。

表1 9例IgG4-RTD患者的臨床特征

*手術證實為甲狀腺乳頭狀癌;甲減.甲狀腺功能減退

2.IgG4-RTD患者的受累器官：3例(33.3%)患者為單純甲狀腺受累，6例(66.7%)為多病灶受累，受累器官依次為：肺臟3例(33.3%)，胰腺2例(22.2%)，膽管1例(11.1%)，垂體1例(11.1%)，腎臟1例(11.1%)，淚腺1例(11.1%)。IgG4-RD最常累及的其他表淺器官，如淋巴結、頜下腺等，在9例IgG4-RTD的患者中均未見累及。

多器官受累的患者平均年齡為51.2歲，單純甲狀腺受累的患者平均年齡為37.3歲，發病年齡與多器官受累者比較更年輕。

3.IgG4-RTD患者甲狀腺病變特征：9例(100%)患者均存在不同程度的甲狀腺彌漫性病變及腫大，其中2例(22.22%)患者因甲狀腺腫大質硬存在壓迫癥狀。4例(44.4%)患者同時合并甲狀腺結節，其中1例(11.1%)患者超聲提示結節具備惡性征象。手術后病理確定為甲狀腺乳頭狀癌合并IgG4-RTD。另外1例(11.1%)患者以甲狀腺腫痛、低熱等亞急性甲狀腺炎的表現為始發癥狀，但遷延1年不愈。

7例(77.8%)患者TGAb水平增高，且均為高效價增高。6例(66.7%)患者TPOAb水平增高，其中3例(33.3%)為高效價增高。TGAb升高幅度明顯高于TPOAb。2例患者TGAb與TPOAb均為陰性，但超聲提示彌漫性病變，病理均存在有淋巴細胞及漿細胞浸潤。

7例(77.8%)患者診斷時處于甲狀腺功能減退狀態，需要持續左甲狀腺素鈉50～200μg/d替代治療，平均為104μg/d。2例(22.2%)患者診斷時甲狀腺功能正常，本組沒有患者合并甲狀腺功能亢進癥。

4.IgG4-RTD患者的實驗室檢查：血清IgG4水平治療前最高為11400mg/L，最低為1320mg/L，平均值在3808mg/L。僅2例(22.2%)患者IgG4在5000mg/L以上。5例(55.5%)患者血清IgG4在3000mg/L以下，為輕度增高。血清IgG4升高的程度與受累的器官數量并無直接相關，詳見圖1。

圖1 血清IgG4水平與受累器官數目的關系

5.IgG4-RTD患者的治療：6例(66.7%)患者應用糖皮質激素治療，包括5例多器官受累及1例單純甲狀腺受累的患者。糖皮質激素的起始劑量為30～50mg/d。僅1例同時起始免疫抑制劑，另1例在激素減量后反復，加用免疫抑制劑，但短期應用出現粒細胞缺乏而停藥。治療前血清IgG4平均水平為4310mg/L，治療后血清IgG4水平1年內達最低值987mg/L，下降程度為77.1%，療效顯著。其中4例(44.4%)患者血清IgG4水平在糖皮質激素減量后出現反復波動性升高，包括同時起始免疫抑制劑治療的1例患者。2例(22.2%)患者治療后1年內血清IgG4水平下降至正常，且隨診期間未再反復。糖皮質激素治療的療程均在2年以上。

3例未應用糖皮質激素治療者，血清IgG4平均為2803mg/L，觀察隨診期間，血清IgG4水平逐漸下降，最低降至1216mg/L，下降幅度為56.6%。治療及隨診后患者血清IgG4水平變化，詳見圖2。

圖2 治療或隨診后血清IgG4水平的變化

討 論

雖然IgG4-RTD是一種新認識的疾病，但其實有很多臨床已經熟知的疾病，都屬于其中的一個部分。按照目前的認識，IgG-RTD被分為3個亞型，即Riedel甲狀腺炎型、慢性淋巴細胞性甲狀腺炎型(尤其是纖維化類型)、Graves病型(包含眼病)[5～9]。這些常見的自身免疫性甲狀腺疾病，其組織病理類型，與IgG4-RTD既有一致的地方，也有不同的地方。有研究發現，在6例Riedel甲狀腺炎患者的手術標本，進行IgG4相關的染色，確定其中3例符合IgG4-RTD的診斷[5]。王珊等[6]對既往5例Riedel患者的手術標本進行免疫組化研究，均顯示不同程度IgG4計數(20～400個/HPF)，其中2例患者符合IgG4-RTD的診斷。在慢性淋巴細胞性甲狀腺炎和Graves病患者中進行的相關研究中，也發現類似的情況，部分患者可以到達IgG4-RTD的診斷標準[7～9]。其中, Riedel甲狀腺炎型,由于顯著纖維化，特征性最為明顯。而慢性淋巴細胞性甲狀腺炎型，基礎眾多，所占比例最高，但特征性不明顯。本組9例患者，均呈現為慢性淋巴細胞性甲狀腺炎型，是最常見的IgG4-RTD亞型。如何從傳統的慢性淋巴細胞性甲狀腺炎中，識別出IgG4相關的患者，存在一定的困難。

作為IgG4-RTD，與傳統自身免疫性甲狀腺疾病比較，具有發病年齡輕，女性/男性比例低的人口學特征[7]。本研究僅9例患者，女性是男性的3.5倍，其女性患者比例低于慢性淋巴細胞性甲狀腺炎的患者。9例患者平均年齡為46.6歲，符合IgG4-RD的人口學特征，但單純甲狀腺受累的患者，平均年齡明顯較多器官受累的患者年輕[10]。因此單純甲狀腺受累的患者是以相對年輕的女性患者更常見。但本組患者人數少，流行病學特征尚需要更多的病例確定。

IgG4-RTD的臨床表現，與傳統的自身免疫性甲狀腺炎有非常一致的地方，包括超聲提示彌漫性病變，甲狀腺自身抗體陽性，以及甲狀腺功能異常。相對比較特征性的部分包括：高效價的甲狀腺自身抗體陽性，病情進展快，纖維化明顯[7]。

本組9例患者，超聲均提示甲狀腺彌漫性病變，甲狀腺自身抗體陽性的比例達77.8%，臨床符合慢性淋巴細胞性甲狀腺炎的診斷。但患者甲狀腺自身抗體傾向于高效價陽性，尤其是TGAb水平，7例均為高效價陽性，比例高達77.8%。而TPOAb高效價陽性僅有3例(33.3%)，其中包括2例單純甲狀腺受累的患者。因此，TGAb的高效價陽性，對于IgG4-RTD的診斷價值更高，這不同于慢性淋巴細胞性甲狀腺炎中TPOAb陽性更有價值。也再次表明這兩種疾病雖然都是自身免疫所介導，并不是完全一致的。

9例IgG4-RTD的在患者診斷時，有7例已經存在甲狀腺功能減退癥，并且是持續性存在，需要長期左甲狀腺素鈉替代治療。由于甲狀腺功能減退癥的癥狀不具特異性，多數患者均為體檢或偶然發現甲狀腺功能的病變，無法得到確定的病程。

2例患者存在甲狀腺明顯腫脹造成壓迫癥狀。1例患者在頸部增粗的同時，發現嚴重的臨床甲狀腺功能減退癥，在予以左甲狀腺素充足替代治療后，甲狀腺質硬腫脹、壓迫癥狀無改善，組織病理學提示淋巴細胞漿細胞浸潤為主。另外1例患者甲狀腺腫大、甲狀腺功能減退癥多年，長期替代治療維持甲狀腺功能正常的狀態下，出現甲狀腺進一步腫大造成壓迫癥狀，組織病理學顯示淋巴漿細胞浸潤的同時，纖維組織增生明顯。這2例患者的甲狀腺形態學改變，伴隨甲狀腺功能減退癥，但均不會因為替代治療而恢復。這也是IgG4-RTD與慢性淋巴細胞性甲狀腺炎在臨床上的不同之處。且2例IgG4-RTD患者病程不同，纖維化的程度不同。提示慢性淋巴細胞性甲狀腺炎亞型，與Riedel甲狀腺炎亞型，似乎也并非截然不同。

研究發現，在Riedel甲狀腺炎患者的組織中，隨著病程的延長，IgG4陽性的漿細胞的比例越來越低，而纖維化的情況越來越重[5]。Riedel甲狀腺炎亞型可能是IgG4-RTD晚期纖維化之后的一種表現。此2例患者在激素治療后甲狀腺均可變軟、縮小，緩解壓迫癥狀。若無及時認識治療，在數年后由于纖維化加重，可能需要手術治療。及時確診IgG4-RTD，對于纖維化進展快的患者，給予糖皮質激素治療，是減輕纖維化，避免不必要手術的重要因素。這也是IgG4-RTD診斷的意義所致。

針對IgG4-RTD的治療，原則與IgG4-RD是一致的[11]。對于晚期纖維化、壓迫癥狀為主的患者，需要手術治療解除梗阻。急性期以炎性細胞浸潤為主的患者，一線治療是糖皮質激素，可以延緩進展，避免纖維化，減少不必要的手術。本組6例糖皮質激素治療的患者，血清IgG4水平見到顯著下降。但激素減量易出現反復，有報道發現IgG4相關胰腺炎在誘導治療緩解后隨診平均60個月，復發率為47.7%[12]。本組6例糖皮質激素治療的患者，隨診12個月即可見4例病情反復，與文獻報道一致，推薦小劑量長療程治療[11]。至于免疫抑制劑的聯合治療，尚存在爭議，本組患者聯合治療僅1例，且依然存在病情反復，無法評判效果。此外，糖皮質激素治療后，左甲狀腺素鈉的用量穩定，對于甲狀腺功能狀態，似乎并無明顯改善。

對于IgG4-RD患者，受累器官表淺，無明顯進展的患者，可以觀察隨診。本組有3例患者，病變進展不明顯，隨診1～4年的過程中，病變未進展，血清IgG4水平呈下降趨勢，平均下降56.6%。IgG4-RTD作為一種自身免疫性甲狀腺疾病，存在異質性，是否有自愈的可能，需要更長時間的觀察隨診。

由于部分腫瘤具有擬IgG4的作用，血清IgG4增高的重要的鑒別是惡性腫瘤，組織病理學是最重要的鑒別手段，診斷強調病理證據。在極罕見的情況下這兩種情況可以并存。本組1例患者通過甲狀腺手術，病理確定為IgG4-RTD同時合并甲狀腺乳頭狀癌。之前也曾有類似個案報道[13]。血清IgG4與腫瘤的生物學行為之間，可能存在更復雜的關系，需要更多的研究明確。

IgG4-RTD是一種少見疾病，常為全身多器官受累的一部分病變。臨床表現與傳統的自身免疫性甲狀腺疾病類似，但發病更早，進展更快。甲狀腺腫大嚴重時可伴壓迫癥狀，甲狀腺自身抗體高效價增高，TGAb特征性更明顯。對于糖皮質激素治療敏感，但易反復。若晚期纖維化明顯，需要手術解除梗阻壓迫。對于侵襲性強的自身免疫性甲狀腺疾病，需警惕IgG4-RTD。及時診治，避免不必要的手術。