多系統萎縮患者直立性低血壓的臨床特點及相關因素分析

劉 麗 李麗霞 張鐵梅 張 巍

多系統萎縮(multiple system atrophy，MSA)是一組成年期散發的進行性神經變性疾病，臨床表現為不同程度的自主神經功能障礙、對左旋多巴類藥物反應不良的帕金森綜合征、小腦性共濟失調和錐體束征等臨床癥狀和體征。臨床上將MSA分為以帕金森樣癥狀為突出表現的(MSA parkinsonism variant，MSA-P)亞型和以小腦型共濟失調癥狀為突出表現的(MSA cerebellar variant，MSA-C)亞型[1]。各型MSA均有不同程度的自主神經功能障礙，泌尿生殖功能障礙是其最常見的癥狀，其次為直立性低血壓(orthostatic hypotension，OH)[2，3]。目前認為，嚴重、全面的自主神經功能衰竭是MSA患者不良預后的最重要因素[4，5]。研究MSA患者自主神經功能障礙的危險因素可能是探索MSA發病機制的潛在突破口。本研究通過分析MSA患者OH的相關因素，旨在為明確MSA的發病機制提供線索。

對象與方法

1.研究對象:(1)納入MSA患者:按照2008年Gilman等[1]提出的第2版診斷標準將MSA分為可能、很可能和確診3個等級的診斷。本研究納入的所有患者均未行病理檢查，為臨床很可能的MSA患者。排除標準：排除原發性帕金森病、繼發性帕金森綜合征、遺傳性帕金森綜合征；排除家族性高脂血癥、甲狀腺功能異常、服用降脂藥物者；排除腫瘤、感染、自身免疫病、重要臟器功能不全者；排除糖尿病植物神經病變、藥物、脫水等其他因素引起OH者。回顧性選擇2014年1月～2019年1月在筆者醫院住院的MSA患者327例，其中男性174例(53.2%)，女性153例(46.8%)。患者年齡36～83歲，平均年齡59.7±8.1歲，平均發病年齡56.5±8.2歲。病程1個月～10年，平均病程3.1±2.0年。MSA-P型148例(45.3%)，MSA-C型179例(54.7%)。(2)研究分組：根據臥立位血壓試驗或直立傾斜試驗結果判定患者有無OH，將納入的患者分為MSA伴OH組和MSA不伴OH組。

2.收集臨床資料：(1)收集一般資料：收集整理所有患者臨床病歷資料及化驗、檢查，包括住院次數、年齡、性別、起病年齡、病程、主訴、現病史、既往史、用藥情況等。(2)記錄實驗室指標：血常規、肝腎功能、血糖、血脂4項[包括甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]、糖化血紅蛋白、血尿酸、血漿白蛋白、血漿球蛋白、紅細胞沉降率等。(3)記錄臥立位血壓試驗結果：患者至少臥床30min以上，首先測定臥位基礎血壓和心率，然后迅速站立，立即測血壓和心率，此后每隔1min測量1次立位血壓和心率，5min測量最后1次。評定標準：仰臥位變為站立位后3min內收縮壓下降至少30mmHg或者舒張壓下降至少15mmHg，即為臥立位血壓試驗陽性。未達到OH診斷標準者擇日復測[1]。(4)記錄直立傾斜試驗檢查結果。

結 果

1.MSA伴OH患者臨床特點:327例MSA患者中，195例有OH，占59.6%；其中，190例因臥立位血壓試驗陽性而診斷，5例因直立傾斜試驗陽性而診斷。不伴OH者132例，占40.4%。MSA伴OH的患者中，有頭暈癥狀者103例(52.8%)，其中4例患者有反復暈厥發作；臥立位收縮壓差值≥50mmHg共16例，最大差值為88mmHg；立位收縮壓≤80mmHg者15例，立位收縮壓≤70mmHg者5例，最低立位血壓為65/44mmHg。

2.MSA伴OH組和MSA不伴OH組一般資料及實驗室指標的比較:在MSA伴OH患者中，男性107例，女性88例，兩組OH發生率比較差異無統計學意義(107/174 vs 88/153，P>0.05)；MSA-P型患者90例，MSA-C型患者105例，兩型OH發生率比較差異無統計學意義(90/148 vs 105/179，P>0.05)。與MSA不伴OH組比較，MSA伴OH組TG水平更低(1.26±0.62mmol/L vs 1.54±0.87mmol/L，P<0.05)；兩組在年齡、病程、TC、HDL-C及LDL-C水平等方面比較差異無統計學意義(P>0.05，表1)。

3.MSA患者OH影響因素的Pearson相關性分析:筆者將性別、年齡、病程、MSA分型及實驗室指標進行Pearson相關性分析，結果顯示OH與TG呈負相關(r=-0.184，P<0.05)，與性別、年齡、病程、MSA分型、TC、HDL-C、LDL-C等實驗室指標的相關性比較，差異無統計學意義(表2)。

組別n年齡(歲)病程(年)發病年齡(歲)住院次數(次)TC(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L)MSA不伴OH組13260.00±8.703.00±2.0057.00±8.701.20±0.634.28±0.911.54±0.872.62±0.761.16±0.26MSA伴OH組19559.20±7.603.17±2.0056.20±7.701.16±0.574.17±0.801.26±0.62*2.56±0.731.19±0.27t/χ2-0.6340.833-0.871-0.479-1.160-3.376-0.6620.966P0.5260.4050.3840.6320.2470.0010.5080.335組別n血糖(mmol/L)血尿酸(μmol/L)白蛋白(g/L)血紅蛋白(g/L)球蛋白(g/L)白細胞計數(×109/L)血小板計數(×109/L)紅細胞沉降率(mm/H)MSA不伴OH組1324.95±1.19289.30±79.0040.60±2.90135.00±15.2024.70±3.206.01±1.55209.20±54.0010.65±9.74MSA伴OH組1954.76±0.88283.20±84.3040.20±2.90133.60±15.9024.00±3.305.78±1.70203.30±50.009.44±7.78t/χ2-0.662-0.660-1.363-0.807-1.970-1.660-1.010-1.644P0.5080.5100.1740.4200.0500.0980.3130.101

與MSA不伴OH組比較，*P<0.05

表2 MSA患者伴OH與一般資料及實驗室指標的Pearson相關性分析

討 論

MSA是一種少見的、原因不明的、進展相對快速的神經系統變性疾病，臨床表現為多系統受累，少突膠質細胞內包涵體形成是此病的特征性病理改變。MSA與帕金森病、路易體癡呆等同屬于α-突觸核蛋白病的神經變性病，有相似的臨床表現，但近期研究表明，MSA關鍵性特征是早期出現嚴重的自主神經功能衰竭，自主神經功能障礙嚴重程度還是可能MSA和很可能MSA診斷之間最重要的區分點[6]。MSA病變主要累及初級運動皮質、錐體和錐體外系、腦干的自主神經中樞等，病變部位主要在黑質紋狀體系統、橄欖體-腦橋-小腦系統和脊髓中間內外側細胞柱和Onuf′s核。這些部位的少突膠質細胞胞體內形成包涵體和神經元包涵體，破壞了髓鞘的完整性導致脫髓鞘，神經元受損導致自主神經功能損害癥狀的發生。

在MSA診斷標準中，OH被定義為由仰臥位變為站立位3min內收縮壓下降至少30mmHg或者舒張壓下降至少15mmHg[1]。既往研究報道OH在MSA中的發生率為43%～75%[3,7，8]。本研究中MSA患者OH發生率為59.6%，與既往研究結果較為相符。OH患者臨床可表現在體位變動時出現頭暈、視物模糊、行走不穩，嚴重者甚至出現暈厥。本研究中，52.8%的MSA伴OH患者有頭暈癥狀，4例患者反復出現體位性暈厥，16例患者臥立位血壓差值>50mmHg，立位血壓<80mmHg者15例，提示OH嚴重影響MSA患者生活質量、工作及生存。

人體大部分血管平滑肌僅受交感縮血管神經纖維的支配，只有部分血管除接受交感縮血管神經纖維支配外，還接受某些舒血管神經纖維的支配。交感縮血管神經纖維的節前神經元位于胸、腰段脊髓的中間外側柱內，末梢釋放乙酰膽堿，作用于椎旁神經節和椎前神經內的節后神經元胞體，引起節后神經元興奮，節后神經元末梢釋放的遞質為去甲腎上腺素，與血管平滑肌α受體結合引起血管收縮。正常情況下，壓力感受器介導的交感神經興奮引起血管收縮維持立位血壓，而這種血管收縮的代償功能在MSA患者中是減弱或缺失的。神經病理研究認為下丘腦室旁核血管加壓素神經元缺失及胸、腰髓側角節前交感神經元變性均可能導致MSA患者出現OH[9]。

MSA的病因及發病機制尚不清楚，既往研究顯示MSA患者的血脂水平明顯低于正常人群，并且，血脂降低在MSA早期即出現，與MSA病程無關，提示血脂變化可能是MSA的發病因素，而非繼發性改變。MSA發病機制可能與血脂代謝異常有關，尤其是TG和HDL-C[10,11]。已有研究指出，TG和HDL-C水平減低可能與MSA發病相關[12]。本研究結果顯示TG水平減低是MSA伴OH的獨立危險因素，提示TG水平減低可能與MSA發病相關，TG可能在下丘腦室旁核血管加壓素神經元缺失或胸、腰髓側角節前交感神經元變性中發揮作用，有待進一步研究來證實。

少突膠質細胞是中樞神經系統的髓鞘形成細胞，髓鞘的主要成分是脂蛋白，稱髓磷脂，包括髓鞘蛋白脂蛋白和髓鞘堿性蛋白等。適當的血脂成分及水平對維持髓鞘的正常結構和功能具有重要作用，脂質穩態的失衡可能導致髓鞘結構和功能異常，造成髓鞘不穩定、進而溶解和脫失[13]。目前認為髓鞘的形態和功能異常是MSA的發病核心，尸檢研究發現，髓鞘溶解可能是MSA早期的發病機制之一。髓鞘異常涉及α-突觸核蛋白、脂質轉運體ABCA8及血脂穩態的破壞等多種因素。血清脂質水平下降可能是MSA發病的一個早期信號，即脂質穩態的失衡可能是MSA發病的始動因素，對MSA發病具有重要的預測作用。

本研究未發現OH與性別、病程、MSA類型有明顯相關性，提示OH在不同性別、不同類型和不同疾病階段的MSA患者中廣泛存在。

綜上所述，MSA的病因和發病機制尚不明確，治療手段有限，研究MSA發生、進展和預后的生物學標志物可為明確其發病機制和治療策略提供依據。本研究發現TG是MSA伴OH的獨立危險因素，可能與MSA發病機制和預后有關，需繼續進行論證研究。本研究為單中心的回顧性研究，病例數有限，未來需擴大樣本量進行前瞻性研究，以證實本研究的結果。