毒性彌漫性甲狀腺腫文獻學研究

柏力萄，陶 紅，江 望，賀 單，王雪琴，田生望，歐曉燃，方紅書，余 芳

（重慶醫科大學附屬第二醫院中西醫結合科，重慶 400010）

毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves’ disease，GD）是自身免疫性甲狀腺疾病［1］，是由體內的抗促甲狀腺激素受體抗體（Thyrotropin receptor antibody，TRAb）刺激甲狀腺細胞上的TSH（Thyroid stimulating hormone） 受體，引起甲狀腺激素生成和釋放增多所致，也是引起甲亢最常見的原因。瑞典一項流行病學調查研究顯示，在碘充足地區，平均每年10萬人中約有21.4人發病［2］。美國流行病學研究報告在1935年至1967年期間GD每年每10萬人中發病30例［3］。在中國強制性引入通用碘化鹽16年后，一項中國10城市的橫斷面研究顯示，在碘攝入過量地區GD的患病率是0.8%，在碘攝入量充足的地區GD的患病率是0.5%［4］。大約有3%的女性和0.5%的男性罹患GD［1］。30～60歲為發病的高峰年齡，其中女性多發。近年來，GD發病率逐漸上升。若病情控制不佳，容易造成神經系統、循環系統、眼部病變、血液系統、消化系統等損害［5］。

GD屬中醫“癭氣”范疇［6］。《說文》載：“嬰，頸飾也”，《釋名》言“喉下稱嬰”。“癭”最初泛指頸前結喉兩側腫大的一類疾病。由于甲狀腺疾病種類繁多，后世多以“癭病”概之。《山海經》載“拘癭之國”體現出在當時，先民已經觀察并開始記載地方性甲狀腺病的相關資料。戰國時期《莊子·德充符》中即有“癭”的病名記載。《呂氏春秋》提出“輕水者，多禿與癭病。” 《黃帝內經》已有“馬刀俠癭”的記載。隋代巢元方《諸病源候論》中也指出：“諸山水黑土中……常食令人作癭病。”《三國志·魏書》引《魏略》記載賈逵與典農校尉“爭公事，不得理，乃發憤生癭”。“癭氣”一詞始見于宋代《太平圣惠方》，《中醫臨床診療術語》將癭氣定義為多由于情志內傷，陰虛氣郁，造成痰氣互阻、化火傷陰形成的，以頸前腫大，善饑消瘦，畏熱多汗，手顫，眼突，急躁心悸等為主要臨床表現的頸癭類疾病。因此，將GD歸屬于“癭氣”范疇較為合適［7］。此外，針對GD引起的心悸、汗出和消瘦等癥狀，古代還將其歸屬于“汗證”、“心悸”、“中消”、“食亦”等范疇［8］。GD病情未被有效控制，病情突然加重，出現高熱神昏甚則厥脫者可被稱為“癭氣·厥脫”，GD眼病被稱為“癭氣·鶻眼凝睛”。中國古代對癭的治療已有1700余年的歷史，歷代古籍和醫案中記載了大量治癭的方藥，現從中醫古籍中挖掘治療癭氣的中藥，希望對現代中醫治療癭氣有所啟示。

1 研究材料

利用湖南電子音像出版社出版的第5版《中華醫典》對古典文獻進行梳理。

2 研究方法

對部分《中華醫典》中收錄有關癭氣的資料選擇論述。文獻搜索關鍵詞包括“癭”、“癭氣”分別對題錄、關鍵字及全文予以檢索。對文獻的核心篇章、語句進行摘讀并以分析討論。所選各條資料均注明原書出處，以備查核。

3 研究結果

目錄搜索到詞條163篇見表1。

表1 記載癭的古典醫籍

扁鵲心書 氣癭 經驗良方全集 癭癥扁鵲心書 神方——消癭散 四科簡效方 上部諸證——癭氣醫方集宜 外科——治癭瘤法 本草單方 外科——癭氣醫方集宜 外科——治方——癭瘤 良朋匯集經驗神方 外科——癭瘤門平治會萃 癭氣 溪秘傳簡驗方 癭瘤門丹溪治法心要 癭氣 溪秘傳簡驗方 癭瘤門壽世保元 癭瘤 靈驗良方匯編 外科——治癭瘤古今醫統大全 瘦瘤候——癭瘤敘論 針灸甲乙經 氣有所結發瘤癭古今醫統大全 瘦瘤候——病機 針灸集成 瘤癭古今醫統大全 瘦瘤候——治法 普濟方·針灸 瘤癭古今醫統大全 幼幼匯集（上） 針灸資生經 針灸資生經第七——癭瘤古今醫鑒 癭瘤 馮氏錦囊秘錄 痘疹全集卷二十三——夾癭萬病回春 癭瘤 醫學綱目 卷之十九·心小腸部明醫指掌 外科——癭瘤證八 云林神彀 癭瘤三因極一病證方論 癭瘤證治 濟世全書 巽集卷五——癭瘤簡明醫彀 癭瘤 備急千金要方 解毒雜治方——癭瘤第七類證治裁 瘰疬結核癭瘤馬刀論治 備急千金要方 解毒雜治方——五癭丸方儒門事親 癭四十五 備急千金要方 針灸下——癭瘤第六儒門事親 外積形——癭一百三十八 千金翼方 卷第二十·雜病下儒門事親 獨治于外者——化癭丹 外臺秘要 癭病方一十八首馮氏錦囊秘錄 外科大小合參卷十九 外臺秘要 氣癭方一十首彤園醫書（小兒科） 痘中雜癥——痘里夾癭 外臺秘要 五癭方八首新訂痘疹濟世真詮 兒科專論——夾癭論 外臺秘要 灸癭法一十三首外科證治全書 發無定處證——癭瘤 醫心方 治癭方第十四外科集驗方 外科通論——癭瘤論 醫心方 治小兒癭方第百三十一外科心法要訣 發無定處（上）——癭瘤 雜病治例 內科通論——癭外科心法要訣 嬰兒部——痘里夾癭 保幼新編 兒科通論——癭瘤外科大成 內癰總論——癭瘤 幼幼新書 兒科通論——癭氣第十一外科大成 內癰總論——癭瘤主治方 小兒衛生總微論方 兒科通論——項癭論外科大成 內癰總論——癭瘤應用方 外科正宗 上部疽毒門——癭瘤看法瘍醫大全 頸項部——癭瘤門主論 外科正宗 上部疽毒門——癭瘤治法瘍醫大全 頸項部——癭瘤門主方 外科正宗 上部疽毒門——癭瘤治驗瘍醫大全 腦背部——癭瘤發門主論 外科正宗 上部疽毒門——癭瘤主治方外科正宗 上部疽毒門 外科正宗 上部疽毒門——癭瘤應用方瘍科捷徑 外科專論——痘里夾癭 外科十三方考 外科通論——癭瘤瘍科心得集 辨瘰疬癭瘤論 外科啟玄 外科通論——癭瘤發巢氏病源補養宣導法 癭瘤等病諸候 外科啟玄 外科通論——粉癭瘤動功按摩秘訣 癭疬痔漏癥 外科證治秘要 失營、馬刀、癭瘤急救廣生集 卷四·奇癥——腋下瘤癭 外科備要 證治——癭瘤急救廣生集 卷七·瘍科——癭瘤 外科備要 痘里夾癭丁甘仁醫案 外科案——氣癭 證治準繩·瘍醫 外科通論——癭瘤陳莘田外科方案 馬刀挾癭 彤園醫書（外科） 發無定處——癭瘤總括陳莘田外科方案 痰癭 洞天奧旨 外科通論——粉癭瘤靈驗良方匯編 外科——治癭瘤 瘍科捷徑 外科專論——癭瘤醫論醫話 醫說——腫癭 中醫辭典 祛痰劑——化癭丹醫論醫話 醫說——腫癭——癭 中醫辭典 祛痰劑——消癭五海飲醫論醫話 醫說——井錫鎮癭 中醫辭典 理血劑——活血散癭湯中醫辭典 氣癭 中醫辭典 五癭中醫辭典 石癭 中醫辭典 癭中醫辭典 肉癭 中醫辭典 癭瘤中醫辭典 血癭 中醫辭典 筋癭

3.1 病因分析

本病的發生主要與情志內傷、飲食水土失宜及體質因素有關。病位在甲狀腺，與肝、脾、腎三臟密切相關。情志不調，肝郁氣結，氣郁生痰，痰凝成瘀，或郁而化熱，邪熱傷陰，瘀熱互結；或飲食水土失宜，脾胃虛弱，感受沙水瘴氣，痰濁內生；或女性素體陰虛，脾腎不足，濁毒內侵。因此，癭氣的病機是氣、痰、瘀壅滯，搏結頸前。

情志所傷。情志，是人的精神意識對外界環境刺激的反應。七情，一般指怒、喜、思、悲、憂、恐、驚七種正常的情志活動。情志與人體臟腑功能及生理機能有密切的關系。正常的情志活動，一般不會導致機體發病。若突然、強烈或持久的情志變化，超過人體承受范圍，使機體氣機紊亂，臟腑陰陽氣血失調，可導致疾病的發生。癭氣的產生與情志因素密切相關。《諸病源候論》言“動氣增患”，“癭者由憂恚氣結所生”。《三國志·魏書》引《魏略》記載賈逵“發憤生癭”。《類經》載“一者始因氣動而內有所成……瘤氣癭氣”，《圣濟總錄·癭瘤門》載“石癭泥癭勞癭憂癭氣癭……憂勞氣則本于七情……或結而不散是也”，“則如血癭息肉癭氣癭……緣憂恚有甚于男子也”。《本草匯言》載“隨七情憂思消長者，名曰氣癭”。體現出癭氣的發生與情志不調氣機不暢有關。肝司疏泄，喜條達惡抑郁，能調暢氣機，調節精神情志。長期憂思惱怒情志不舒，則使肝氣郁結，氣機升降失序，氣機郁滯則津液聚而成痰，氣滯痰凝搏結頸前，遂成癭病。

飲食水土失宜。飲食是機體生存的基本條件，飲食入胃化生水谷精微布散全身，維持機體生長、發育和生殖，保證人體的各項生理功能正常進行。水土，泛指人類居住的自然條件和氣候。整體觀是中醫基本理論之一，整體觀中包含著生命機體與自然環境是一個統一、和諧的整體［9］。《素問》言：“夫人生于地……天地合氣。”《靈樞》曰：“人與天地相參也。”人賴天地而生，水土環境對人體有直接影響。飲食失節或居于高山少鹵之地，飲食水土失宜。一則損傷脾胃，脾失健運，水濕聚而成痰，搏結頸前發為癭氣；二則飲食失宜，損傷氣血正常化生運行，痰凝瘀血阻滯頸部則為癭氣；三則居于高山黑水之處，久飲沙水，散于脈中，搏結頸下而成癭氣。《呂氏春秋》言：“輕水所，多禿與癭人。”《諸病源候論》云：“諸山水黑土中……常食令人作癭病。”《雜病源流犀燭》載：“西北方依山聚澗之民……受冷毒之氣……往往生結囊如癭。”都體現出癭病的發生發展與飲食、地理環境密切相關。

體質因素。體質又稱稟賦，是人體在先天遺傳與后天獲得的基礎上形成的相對固定的功能和形態。體質稟受于天，在后天環境影響下所形成的與社會、自然環境相匹配的人體形態、心理和生理功能的綜合而相對穩定的特征。婦女在經期、孕期、產后、哺乳期和絕經期，都需要消耗大量營養物質。其中碘是必不可少的微量元素之一，攝入不足或消耗太過則易生癭氣。且每當女性處于經、孕、產、乳等特殊時期，一則腎氣受損，正氣不足，外邪乘虛侵入，亦能引起本病；二則情緒容易受外界影響，常出現氣機郁滯、氣郁化火、氣滯血瘀等病理變化。如《圣濟總錄》云“婦人多有之，緣憂恚有甚于男子也”。因此，婦女更易罹患癭氣。此外，素體陰虛之人，痰凝氣郁后更易化火傷陰，使病情纏綿難愈。

3.2 病機分析

《本草匯言》云：“癭氣瘤氣，乃氣血凝滯也。”《外科正宗·癭瘤論》認為“夫人生癭瘤之癥，非陰陽正氣結腫，乃五臟瘀血、濁氣、痰滯而成”，因此氣滯、痰凝、血瘀在癭氣的發病中占有重要地位。癭氣早期以實證為主，表現為氣郁、肝火、痰凝及血瘀壅滯頸前。隨著病程發展，肝火內動，灼傷陰液，陰液暗耗，形成陰虛陽亢、痰郁互結之證。陰虛火旺階段尤以肝、心兩臟陰虛火旺為甚，病性也由實致虛，后形成本虛標實之候。在一項中醫治療甲狀腺功能亢進癥的文獻學研究顯示：160篇中醫現代研究中顯示，甲狀腺功能亢進癥最主要的證型為氣陰兩虛證、痰氣郁結證、肝郁氣滯證、肝火熾盛證、痰瘀互結證和陰虛火旺證。實證以氣、火、痰、瘀為主，虛證主要表現為陰虛、氣虛［10］。

3.3 用藥分析

針對癭氣的治療主要采用內治法、外治法以及針灸，治法以軟堅散結為主，常用藥物以化痰散結和含碘藥物為主。古代采用富碘中藥治療癭病療效確切，但隨著社會發展疾病譜的變化以及碘鹽的使用，過度使用含碘藥物則易導致癭病的產生，碘劑有可能使甲狀腺功能亢進癥狀加重［11］。目前含碘藥物在癭氣的治療中需根據患者情況慎重選用，但臨床不可盲目全盤否定富碘中藥，應充分考慮病情，辨病和辨證結合，并根據中藥特性以及含碘量選擇恰當的藥物和療程［12］。現代醫家多根據病情辨證論治［13］。

3.4 常用藥物

醫籍記載，治療癭氣的常用藥物有：白頭翁、昆布、半夏、黃藥子、橙子皮、橙、杏核仁、牛喉靨、小麥、海藻、柳根、浮石、牡蠣、海蛤、蛤蜊、淡菜、海螵蛸、鹿靨、白楊、豬靨、海帶、夏枯草、鬼臼。雖然隨著時代變遷，一些藥物已在癭氣的治療中較少使用，然而夏枯草、半夏、黃藥子、白頭翁等藥物一直沿用至今［14］。

夏枯草性寒，味苦辛，功效清熱瀉火，散結消腫。主瘰疬、癭瘤。《神農本草經》言：“散癭結氣。”《本草綱目》云：“夏枯草治目疼……取其能解內熱，緩肝火也……補厥陰血脈……以陽治陰。”《本草正》載：“善解肝氣……故能散結開郁，大治……癭氣”。《本經逢原》載之曰：“以辛能散結，苦能除熱，而癥結癭氣散矣。”《本草衍句》云：“夏枯草……性稟純陽散結氣郁熱之品。”《重慶堂筆記》載：“故散結之中，兼有和陽養陰之功。”夏枯草作為治療癭病要藥，被廣泛的應用于甲狀腺疾病的治療中。現代藥理學研究表明：夏枯草富含具有生物活性的化學物質，對腫瘤細胞具有抗增殖和促凋亡作用。體外實驗表明夏枯草可以在甲狀腺癌細胞系中增加Bax和caspase-3表達，并下調Bcl-2的表達，促進了分化良好的人甲狀腺癌細胞的凋亡［15］。在一項臨床試驗中，夏枯草口服液體可作為甲狀腺功能亢進癥患者的輔助治療，從而改善甲狀腺腫［16］。夏枯草膠囊與左甲腺素聯合使用，在結節性甲狀腺腫的治療中可以改善甲狀腺腫和甲狀腺功能，縮小甲狀腺結節直徑，具有良好的臨床療效［17］。夏枯草具有豐富的抗氧化活性物質［18］。此外，動物實驗表明夏枯草具有免疫調節作用。在自身免疫性甲狀腺炎模型大鼠中，可以改善大鼠甲狀腺功能及抗體TSH、TGAb、TPOAb，調節輔助性T細胞相關細胞因子IFN-γ、TNF-α、白細胞介素4和白細胞介素17［19］。在甲狀腺功能亢進癥的治療中，夏枯草口服液可縮小甲狀腺腫和甲狀腺上動脈管徑，促進甲狀腺腫消退，降低血流速度和血流量，降低疾病復發率［20-22］。在GD的臨床治療中，西藥聯合夏枯草口服液能縮短病程，改善甲功和甲狀腺體積，臨床療效確切［23］。魏軍平教授提出，癭氣多表現為肝氣郁而化火、痰火互結、陰虛陽亢以及氣陰兩虛等證型。而內火與痰凝是癭氣發病的主要病機，治以夏枯草清熱瀉火、散癭結氣［24-25］。

半夏性溫有毒，味辛，功效燥濕化痰，消結散腫，主癭瘤瘰疬。《普濟方》載“半夏散治癭氣咽喉腫塞”，“半夏散治小兒癭氣”。《證類本草》載半夏“摩涂癰腫不消，能除瘤癭氣”。《本草正義》中描述半夏除癭氣的作用主要是因為半夏性辛，辛能消散，取半夏消腫散結之功。內火、痰凝是GD兩大重要病機，半夏取其化痰散結之力緩解GD頸前痰氣凝滯的狀態。在甲狀腺疾病的治療中，研究表明含有半夏的中藥湯劑可用來治療甲狀腺結節、單純性甲狀腺腫、甲狀腺腫瘤術后和橋本氏甲狀腺炎［26-28］。同時，半夏作為治療甲狀腺功能亢進癥的核心藥物，被廣泛的應用于臨床［29-30］。

黃藥子性平，味苦，功效化痰消癭，主癭瘤結腫。《證類本草》載黃藥子“療癭氣，發瘰疬”。《本草綱目》載黃藥子酒浸治項下癭氣。黃藥子被廣泛的應用于甲狀腺疾病的治療中。臨床研究表明，含黃藥子的中藥湯劑與西藥聯用，可以明顯改善癥狀，縮短退熱時間，促進甲狀腺腫消散以及血沉的恢復，提高治療的總有效率［31］。在細胞實驗中，黃藥子含藥血清能顯著降低人甲狀腺癌細胞株中SW579 Survivin基因和蛋白的表達水平，促進細胞凋亡［32］。且黃藥子對肉瘤細胞和肝癌細胞的增殖起到明顯的抑制作用，并能同時下調兩種腫瘤細胞的P-糖蛋白的水平，發揮抗腫瘤的作用［33］。口服含黃藥子的中藥湯劑與西藥聯用治療甲狀腺功能亢進癥，能提高藥物治療的總有效率，顯著改善臨床癥狀，加快恢復甲狀腺激素水平，療效優于單純西藥治療組，對甲亢的治療起到增效的作用［34-35］。然而黃藥子有肝毒性，臨床使用時應嚴格注意使用劑量、療程。治療前后及療程中應嚴格檢測患者肝腎功，可以配伍甘草、當歸和五味子等藥物起到減毒增效的作用［36］。

浙貝母性寒，味苦，功效清熱散結，主瘰疬癭腫。在體外實驗中，浙貝的主要活性成分貝母素甲可以減輕甲狀腺相關眼病眼眶成纖維細胞的過度增殖，減少透明質酸合成與分泌，抑制T淋巴細胞活化從而減輕局部免疫反應［37］。在體內實驗中，浙貝母能明顯下調甲狀腺功能亢進癥模型大鼠的三碘甲狀腺原氨酸（T3，Triiodothyronine）、四碘甲狀腺原氨酸（T4，free thyroxine）、cAMP水平，降低模型大鼠的基礎代謝率，使其飲食恢復正常，增加甲狀腺功能亢進癥模型小鼠的耐缺氧能力，具有干預甲狀腺功能亢進癥的潛在治療效應［38］。

此外還有許多藥物被廣泛的應用于甲亢的臨床治療中，其中高頻用藥多集中在疏肝行氣藥、化痰散結藥、祛火解毒藥、養陰清熱藥以及補益藥中。麥冬性寒，味甘微苦，功效養陰生津。研究表明麥冬的活性成分如皂苷、高異黃酮、多糖等具有抗氧化、調節免疫、調節血糖血脂、抗腫瘤等作用［39］。國醫大師路志正認為兒童生理特性為陽常有余，陰常不足。治療時應注重顧護陰液，常用麥冬養陰生津治療兒童甲狀腺功能亢進癥［40］。生地性寒，味甘，功效清熱生津。生地黃能有效改善血熱證大鼠模型熱盛癥狀，地黃多糖還具有抗焦慮的作用，有改善甲亢患者急躁易怒焦慮的狀態［22］。黃連性寒，味苦，功效清熱燥濕，瀉火解毒。在甲亢動物模型中，黃連素可以下調FT3、FT4，上調促甲狀腺激素（TSH，thyroid stimulating hormone），縮短病程，減輕甲狀腺腫及沿途，減輕大鼠心肌肥厚程度［41］。此外，GD是一種自身免疫性疾病，在治療的同時注重調節患者免疫功能，可適當加入免疫調節中藥。穿山龍的主要有效成分是薯蕷皂苷元。在動物試驗中，薯蕷皂苷元有助于甲亢模型大鼠血清T3、T4以及TSH水平恢復，并能增加大鼠體質量，其作用與陽性藥物甲巰咪唑類似，表現出治療甲亢的潛力［42］。穿山龍可以改善GD模型大鼠甲狀腺上皮細胞病理紊亂狀態，并能促進GD大鼠FT3、FT4、TT3和TT4水平恢復［43-44］。

4 小 結

GD病因涉及情志內傷、飲食水土失宜及體質因素。GD的病機是氣、痰、瘀壅滯，搏結頸前發為本病。夏枯草、半夏、黃藥子、白頭翁等藥物是治療GD的要藥。GD的治療，除了找準病因病機，辨證論治之外，適當選用專方專藥可獲得更好的治療效果。