無先兆偏頭痛腦灰質結構改變及認知功能下降的相關性研究

李美琴，李曉舒，朱婉秋，朱佳佳，李小虎，王海寶，汪凱，周珊珊，余永強

偏頭痛是最常見的神經系統疾病之一，全球患病率約15%，世界范圍內超過10億人患有這種疾病［1］，被世界衛生組織列為六大嚴重致殘性疾病之一［1］。偏頭痛對腦的直觀影響包括腦小血管病的表現增多，如白質高信號等，且負荷增大［2］。無先兆偏頭痛（migraine without aura，MWoA）是偏頭痛中最常見的類型［3］，無視覺等先兆癥狀，臨床多表現為為單側顳部反復發作的搏動性頭痛，惡心、嘔吐、畏聲畏光等自主神經紊亂癥狀，患者在經歷頭痛困擾時容易疲勞、憤怒、注意力不集中，嚴重時甚至喪失勞動能力。無先兆偏頭痛的發病機制尚不明確，目前的研究認為可能與感覺致敏、三叉神經血管通路、皮質擴布性抑制及血管源性炎癥有關［4］。關于偏頭痛患者發作間期認知功能是否下降仍存在爭議［5－6］；認知功能與臨床表征間的相關性的研究結論不一［6－9］；越來越多的神經影像學研究揭示了偏頭痛患者存在腦區的灰質（gray matter，GM）異常［10］；然而偏頭痛患者灰質體積的改變與認知功能之間的相關性研究目前較少［11］。本研究通過比較MWoA患者與健康對照組的總體認知功能、語言流暢功能及腦區灰質體積，分析MWoA患者腦區認知功能與臨床表征、腦區灰質體積的改變及其相關性，為MWoA的病理生理提供論證及更多的認識，為疾病治療提供可能的靶點。

材料與方法

1．一般資料

根據國際頭痛協會ICHD－3偏頭痛診斷標準［12］，納入了2018年4月－2018年12月于安徽醫科大學附屬第一醫院神經內科門診就診的30例MWoA患者，其中男性8例，女性22例，年齡21～61歲，病程中位數為10（5．75～13．25）年。另外，納入了與患者年齡、性別及教育水平相匹配的30例受試者為健康對照組（healthy control，HC），差異無統計學意義（表1），HC均來自社區及學校招募，其中男12例，女18例，年齡19～63歲。排除標準為：精神癥狀及精神病家族史；既往神經內科疾病史；外傷史；非右利手；紅綠色盲；藥物服用及長期大量飲酒史；植入金屬假牙；磁共振掃描禁忌癥。本項目經本院醫學倫理審查委員會批準，所有參與者試驗前均知情同意。

2．臨床表征調查

記錄MWoA患者的病程；根據患者回憶在過去3個月內平均偏頭痛發作次數獲得偏頭痛發作頻率，以次／月統計；根據過去3個月的平均頭痛疼痛強度，VAS視覺模擬量表（0～10分法）用于量化平均頭痛強度：0為無痛，10為劇痛；使用6項頭痛影響測試（HIT－6）評估頭痛影響程度，得分區間在36～78分之間，評分越高，頭痛對患者的影響程度越大。

MWoA組及HC組均進行以下測查：蒙特利爾認知量表（Montreal cognitive assessment，MoCA，第7北京版本）測查兩組總體認知功能，0～30分，同等受教育程度評分越高，總體認知功能越好；動物命名－詞匯流暢測試（vocabulary fluency test，VFT）測試語言流暢功能，要求參與者在一分鐘內說出盡可能多的動物類別，正常不少于11個，評分等于生成的詞匯總數。所有量表均由經過專業培訓的神經內科醫生進行測評，均在發作間期進行。

3．影像學檢查

數據采集：MWoA患者均在發作間期掃描，在同一天進行認知評估及腦影像數據采集。采用GE Discovery 750w3．0T超導全身MR掃描儀，24通道頭線圈，囑患者仰臥，以海綿墊固定頭部，掃描獲得常規T1WI、T2WI、FLAIR圖像，以排除腦器質性疾病。三維高分辨T1結構像掃描采用全腦容積采集（the brain volume sequence，BRAVO）序 列，TR 8．5ms，TE 3．2ms，TI 450ms，矩陣256×256，視野25．6cm×25．6cm，層厚1mm，無層間隔，矢狀面掃描188層，掃描時間4min 56s。

圖像預處理：采用基于體素的形態學測量VBM的方法。使用SPM8軟件包，線性和非線性變換進行迭代組織分割和空間標準化，將T1加權圖像分割成灰質、白質和腦脊液，并獲得調制后的灰質體積。使用8mm全寬半高的各向同性高斯核進行平滑處理。

4．統計學方法

一般資料中符合正態分布的計量數據用均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，不符合正態分布的計量數據用中位數（四分位數間距）表示，組間比較采用秩和U檢驗，兩組性別組成的比較采用卡方檢驗。采用SPSS（23．0版本）進行統計學分析。由于MWoA組年齡與MoCA、VFT評分均呈負相關（P＜0．05），與病程、發作頻率及HIT評分均呈正相關（P＜0．05），因此將年齡作為協變量，采用Pearson偏相關模型分析MoCA、VFT評分與病程、發作頻率、VAS及HIT評分的相關性。腦灰質體積的組間比較在SPM8軟件中采用兩樣本t檢驗比較了基于體素的灰質體積大小，P＜0．001，未矯正，Cluster＞110［13］。提取興趣區（腦區灰質體積存在組間差異）灰質體積值，與MoCA、VFT評分進行相關性分析。另外，在MWoA患者中，對有畏光主訴患者及無畏光主訴者的興趣區腦灰質體積及VFT評分進行組間比較。P＜0．05為差異具有統計學意義。

結 果

1．認知功能評分組間比較

MWoA組男8例，女22例，年齡21～61歲，受教育年限3～20年；HC組男性12例，女性18例，年齡19～63歲，受教育年限0～19年；兩組性別分布、年齡及教育年限差異無統計學意義（P＞0．05，表1）。MWoA組MoCA評分及VFT評分均較HC組低（P＜0．05，表1），MWoA患者語言流暢功能表現較差，認知障礙風險增加。

表1 MWoA組及健康對照組一般資料

2．MWoA組認知功能與臨床表征相關分析

此次研究納入的MWoA患者病程1～35年，中位數為10（5．75，13．25）年；頭痛發作頻率2～20次／月，中位數為4（3，4．25）次／月，其中3位患者頭痛發作頻率大于15次／月，即3例慢性偏頭痛患者；VAS評分3～10，中位數為6（5，7）；HIT評分47～78，平均61．87±6．67。MWoA患者MoCA評分與頭痛發作頻率呈顯著負相關（r＝－0．465，P＝0．011），發作頻率越高，認知評分越低（表2）。

3．腦區灰質體積的比較

表2 MWoA組認知功能評分與臨床表征的相關性

與HC組比較，MWoA組存在灰質體積增大的腦區（P＜0．001，未矯正，cluster＝292，表3，圖1），其峰值位于右側枕中回。MWoA患者視覺皮層體積增加，提示可能存在視覺通路的損傷重塑。其余腦區灰質體積無顯著組間差異。提取MWoA患者興趣區（右側枕中回）灰質體積值，發現有畏光主訴患者興趣區灰質體積較無畏光主訴者大（P＝0．023，圖2）。

表3 MWoA患者灰質體積較健康對照增大的腦區

4．MWoA組右側枕中回灰質體積與認知功能評分的相關性分析

MWoA患者較大右側枕中回灰質（RMOG）體積與MoCA評分即總體認知功能間無相關性（r＝－0．184，P＝0．331，圖3），與較低VFT評分呈負相關（r＝－0．448，P＝0．013，圖3），認為較差的語言流暢功能可能與視覺皮層損傷重塑有關；且有畏光主訴的患者VFT評分較無畏光主訴者低（P＜0．001，圖4）。

討 論

MWoA患者的MoCA評分及VFT評分均低于健康對照，MWoA患者的語言流暢功能表現較差，認知障礙風險增加。偏頭痛患者存在腦電生理變化，既往有研究表明偏頭痛患者的P300延遲時間與振幅有所改變［14］，而P300的延遲時間和振幅與信息處理有關［15］，提示偏頭痛患者存在認知功能障礙。雖然MWoA患者發作間期認知功能是否下降備受爭議［5－6］，但導致研究結果存在差異的原因可能是認知測試方案在這些研究中的有所不同，使用簡明精神狀態檢查（MMSE）評估認知功能可能對較小的變化不敏感，有天花板效應，也可能是由于偏頭痛診斷的形式（主訴、醫生診斷、問卷調查及診斷標準）不同、來源（臨床、招募）不同、樣本量及研究設計的不同［6］。

圖1 MWoA患者灰質體積較健康對照增大的腦區。a）橫軸面；b）矢狀面；c）冠狀面。紅色區域為MWoA患者較健康對照皮質體積增大的區域。

相關性分析示MWoA患者總體認知功能（MoCA評分）與發作頻率呈負相關，表明頭痛發作頻率可能是MWoA的特異性信息，這與以往一些研究結論相似［7－8］，盡管這些研究評估的是執行功能、詞匯記憶等具體認知功能，但都發現較高的發作頻率與較低的認知表現相關。雖然有研究認為頭痛特征與認知功能無關［9］，導致這種矛盾的原因尚不清楚，但可能與認知功能測量和樣本特征的異質性［6］，特別是與可能影響認知的偏頭痛相關的合并癥有關。筆者發現頭痛發作頻率是與偏頭痛認知功能下降的偏頭痛特異性信息，有助于對MWoA臨床特征的認識，因此認為減少偏頭痛發作的頻率是必要的，并且應對偏頭痛患者進行仔細的臨床評估，以便診斷早期認知功能障礙，并在可能的情況下對其進行適當的治療。

圖2 有畏光主訴與無畏光主訴MWoA患者RMOG體積比較條形圖。RMOG體積以均數±標準差表示，＊P＜0．05。 圖3 MWoA組RMOG體積與認知功能評分的相關性。a）VFT評分與RMOG體積的散點圖；b）MoCA評分與RMOG體積的散點圖。 圖4 MWoA患者有畏光主訴者與無畏光主訴者VFT評分比較條形圖，＊P＜0．05。

MWoA組患者RMOG體積增大。MWoA發作過程中，畏光和對光的超敏反應是標志性特征之一［12］，此次研究所納入的MWoA組患者在發作期具有明顯畏光主訴的比例為17／30，較文獻報道的低［16］，可能是由于本組病例發作頻率較低，僅4（3，4．25）次／月，僅包括3例慢性偏頭痛患者發作次數大于15次／月。以往的研究發現MWoA患者發作期畏光與發作間期視覺敏感度增加相關聯［17］，視 覺 刺 激 的 不 適 閾 值 較低［18］，而發作間期光敏感性與潛在的腦結構改變有關［19］。進一步分析發現有畏光主訴患者較無畏光主訴者RMOG體積大（P＜0．05）。雖然皮質體積和偏頭痛特征之間的確切聯系有待進一步研究，但視覺皮層體積的增加可能反映了偏頭痛患者中視覺通路的“強化”即重塑，大腦的可塑性可由任務相關的大腦區域的練習所致［20］，MWoA患 者RMOG體 積的增加可能是大腦長期適應反復頭痛發作—畏光而重塑神經通路的結果。Granziera等［21］也發現偏頭痛患者視覺皮層厚度增加。進一步研究將通過采用靜息態磁共振成像［22］觀察MWoA患者右側枕中回腦活動及功能連接的變化進一步探討視覺通路損傷的神經病理機制。

另外，MWoA組患者增大的RMOG體積和較差的語言流暢功能（VFT評分）呈負相關（r＝－0．448，P＝0．013）。MWoA患者RMOG體積較大，認為是畏光相關的視覺通路損傷重塑的表現，Galioto等［7］認為畏光可導致信息處理速度下降。本研究中，有畏光癥狀的患者VFT評分較低（P＜0．05）。研究認為枕葉損傷導致視覺圖像和視覺感知的缺陷［23］，本研究中的的類別（動物）對應于具體的可視化刺激，健康受試者可能使用圖像作為生成類別詞匯的輔助，MWoA患者處于相對劣勢。此外，Keane等［24］發現枕葉梗死患者視覺感受啟動效應受損，在詞匯流記憶測試中表現較差，反映了相同的非助記符缺陷。

本研究探討了MWoA患者的認知功能和腦灰質結構的改變，以及認知功能與臨床特征、腦灰質結構的相關性，發現MWoA患者認知障礙風險增加，語言流暢功能較低；且頭痛發作頻率越高，MoCA評分越低，認為發作頻率可能是與偏頭痛認知相關的特異性信息。此外，MWoA患者較HC組右側枕中回灰質體積增加，MWoA患者可能存在視覺通路的損傷重塑，且與較低的語言流暢功能相關。本研究仍存在一些不足，為橫向研究，樣本量相對較小，在未來的研究中將縱向隨訪并增大樣本量來進一步論證當前結果。