基于胸部CT影像組學的肺結節影像學性質判斷

邢倩，張曉東，王霄英

隨著肺癌CT篩查的廣泛普及，不確定肺結節的數量不斷增加，這為肺結節的診斷和管理帶來了相當大的挑戰。對胸部CT檢查中發現的肺結節，進行標準、合理的分類，對結節的處理方案有極重要的意義。有研究表明，肺結節的影像學性質比結節大小對預后有更為重要的意義。

本研究以讀片者的判斷作為金標準，對肺結節的影像學性質進行分類——實性結節（solid nodule，SN）、部分實性結節（part－solid nodule，PSN）及純磨玻璃密度結節（pure ground glass nodule，pGGN），這一分類通過兩個分類模型完成，先進行實性結節與亞實性結節的分類，再將亞實性結節進一步分為部分實性結節與磨玻璃密度結節。均通過對興趣區的勾畫，使用影像組學的方法，建立判斷結節性質的組學模型，并分別得到兩個組學模型的平均受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積（area under curve，AUC）、敏感度、特異度及符合率。本研究旨在將建立的組學模型與肺結節CAD輔助診斷軟件聯合應用于臨床工作中，將組學模型結果輸入結構式報告，從而實現自動發現結節并對肺結節進行Lung－RADS分類的目的。

材料與方法

1．病例資料

回顧性收集2018年10月－12月于本院行CT胸部平掃檢查的患者。納入標準為：①影像檢查的圖像質量滿足診斷；②圖像中含有一個或一個以上的肺結節（SN、PSN或pGGN）。

2．結節的分類原則

將所有納入分析的結節分為SN、PSN及pGGN。每類結節中，依據結節大小分為大結節組（1．0cm＜直徑＜3．0cm）及小結節組（0．4cm≤直徑≤1．0cm）［1］，保證每類結節中大結節與小結節的數目相近，在筆者類似的關于肺結節影像組學的研究中，發現目標病灶的像素值對影像組學分類的準確性存在影響，因而對肺結節的大小進行分類可以平均掉這種差異，確保該模型對任何體積的結節均適用。

結節的影像學性質由2名胸部CT診斷經驗分別為3年（讀片者A）及20年（讀片者B）的影像科醫師共同閱片決定，當兩人意見不一致時，商議決定結節性質。

結節性質的評估標準，結合文獻的6類分類方法［2］在肺窗觀察，窗位－600HU，窗寬2000HU［3］，評估結節的最大層面、實性成分及磨玻璃密度成分是否存在及其范圍、以及結節的均勻性（圖1）。其中1類、2類結節密度均勻，不含實性成分，2類較1類密度略高；3類及4類結節密度不均勻，實性成分均＜50%，3類由實性成分及周圍磨玻璃密度暈組成，4類由磨玻璃密度及含有充氣支氣管影的實性部分組成；5類及6類主要由實性成分構成，5類的實性成分周圍伴少許磨玻璃密度成分，而6類僅由實性成分構成。將1～2類歸為pGGN，3～5類歸為PSN，6類為SN。

3．圖像分割

在CT胸部平掃的薄層橫軸面圖像上，使用ITKSNAP軟件（version 3．6．0）對病灶進行手工分割。由一位具有3年胸部影像診斷經驗的醫師勾畫。大結節組，沿病灶邊緣進行分割，共勾畫該病灶的最大層面及其上下各1層。小結節組，由于病灶體積小，所含有的像素值較少，因而沿病灶邊緣分割，勾畫含有病灶的所有層面（分割方法見圖2）。

使用沿結節邊緣分割的方法，可以盡可能避免病灶周圍肺內成分，如血管、索條或胸膜等成分的干擾。對于磨玻璃密度結節，盡可能避開穿行其中的血管、索條等成分；對于部分實性結節，要勾畫到其含實性成分的層面。

4．特征提取及選擇

在人工分割的3D病灶中提取所有特征，從薄層胸部CT圖像中提取非紋理特征：體積（volume）、面積（size）、實性度（solidity）以及偏心率（eccentricity）和紋理特征：基于直方圖的全局紋理特征及基于灰度的紋理特征包括以下4項：灰度共生矩陣（GLCM）、灰度行程長度矩陣（GLRLM）、基于灰度區域尺度矩陣（GLSZM）、鄰域灰度差分矩陣（NGTDM）。

使用機器學習的方法提取常見的影像組學特征，在得到多個特征后，運用前向特征選擇機制算法進行特征降維，消除高度相關的特征。繼而利用Spearman秩相關及最大信息系數（maximal information coefficient，MIC）評估特征間的冗余度及特征預測能力。

5．建立模型

在本研究中需要使用二分類的方法，先建立一個判斷實性結節與亞實性結節（含全部部分實性結節及純磨玻璃密度結節）的模型，隨后再建立一個將亞實性結節二分類的模型，判斷部分實性結節與純磨玻璃密度結節，從而實現肺結節影像學性質的分類。

在特征降維后，通過最大化0．632＋自舉驗證（the 0．632＋bootstrap［4］）AUC度量，逐步進行特征選擇，得到結合1～20個變量（模型階數）的紋理模型，選取分類性能最優的簡約特征子集。這些模型的建立是使用預測曲線最高而模型階數最低的影像組學特征集建立的。

隨后采用不平衡調整邏輯回歸IALR構建預測模型。利用在100個自舉檢測樣本中，得到的平均AUC值、符合率、敏感度和特異度作為模型的預測效能［5］，公式如下：

其中B為自舉檢查樣本的數目，在本研究中設為100，p代表模型階數，而j＝0代表模型模型g（xi）的偏倚。

此后，再使用sigmoid函數，將相應的預測輸出值轉換為概率相關指標P（i）：

其中x表示預測模型的輸出值，Pi表示結節變化可能性的概率。

第一個模型記亞實性結節為0，實性結節為1，Sigmoid函數的輸出值為0～1之間的任意數，輸出值即為判斷值，其中間值是0．5，則認為結果在0～0．5屬于亞實性結節，0．5～1屬于實性結節。

第二個模型記磨玻璃密度結節為0，部分實性結節為1，Sigmoid函數的輸出值為0～1之間的任意數，輸出值即為判斷值，其中間值是0．5，則認為結果在0～0．5屬于純磨玻璃密度結節，0．5～1屬于部分實性結節。

6．模型效能判斷

AUC被認為是評價分類器性能的最佳度量之一［6］。當模型的AUC值為0．5～0．7時，有較低準確性，0．7～0．9時有一定的準確性，AUC在0．9以上時有較高準確性。

結 果

1．一般資料

共計285個患者納入分析，總結節數為315個，患者年齡24～93歲，平均（63．2±12．2）歲，共有實性結節106個、部分實性結節110個、純磨玻璃密度結節99個。其中大結節組結節數共148個，實性結節51個，部分實性結節52個，純磨玻璃密度結節45個；小結節組結節數共167個，實性結節55個，部分實性結節58個，純磨玻璃密度結節54個（表1）。

其中大結節組實性結節長徑11～34mm，短徑7～26mm；部分實性結節長徑11～34mm，短徑7～22mm；磨玻璃密度結節長徑11～29mm，短徑7～24mm。小結節組實性結節長徑4～12mm，短徑4～10mm；部分實性結節長徑4～12mm，短徑范4～10mm；磨玻璃密度結節長徑4～10mm，短徑4～10mm（表2）。

表1 大結節組與小結節組的三種類型肺結節組成

表2 不同類型肺結節的大小

2．影像組學特征

兩個組學模型分別提取特征數973個（圖3），記二分類實性結節與亞實性結節為分類1，亞實性結節分為部分實性結節與純磨玻璃密度結節為分類2。分別通過提取1～20個變量的紋理模型，發現分類1在選擇6個特征時，模型達到最優效能，分類2在選擇14個特征時，模型達到最優效能。

分類1與分類2選擇的特征見表3。

表3 分類1與分類2選擇的模型特征

3．影像組學模型判斷結果

應用影像組學分類1模型，在所有315個結節中輸出值與實際情況一致的結節有288個。準確判斷的實性結節97個，亞實性結節191個，其中部分實性結節106個，純磨玻璃密度結節85個。

應用影像組學模型分類2模型，在209個亞實性結節中輸出值與實際情況一致的的結節有169個，其中部分實性結節83個，純磨玻璃密度結節86個（圖4）。

4．影像組學效能

圖1 結節影像學性質6分類。a）1類；b）2類；c）3類；d）4類；e）5類；f）6類。

分類1的敏感度、特 異度分別達到9 0．0%及90．2%，符合率達到90．1%，其AUC值為0．961，可信度極高。

分類2的敏感度、特異度分別達到73．2%及75．6%，符合率達到74．2%，其AUC值為0．822，可信度較高。

影像組學模型對實性結節中的大結節有最高的預測效能，在兩個組學模型中，大結節均較同分類中的小結節有更高的預測效能（表4）。

討 論

1．影像組學模型對肺結節影像學性質判斷能力的整體分析

圖2 結節影像學性質判斷的興趣區分割方法。a～d為小結節組，e～h為大結節組。a）右肺上葉磨玻璃密度結節；b）沿結節邊緣勾畫；c）確定興趣區；d）病灶的整體情況顯示；e）右肺下葉部分實性結節；f）沿結節邊緣勾畫；g）確定興趣區；h）病灶的整體情況顯示。

圖3 肺結節影像學性質分類研究，分類1與分類2分別提取的影像特征及不同特征的預測能力排序。a）分類1及分類2提取同樣數目的影像組學特征；b）分類1及分類2的特征計算方法；c）分類1研究中不同特征預測能力排序；d）分類2研究中不同特征預測能力排序。

分類1作為區分實性與亞實性結節的模型有很好的效能，判斷的符合率高達90．1%，其AUC值也高達96．1%，可信度極高。其敏感度（對實性結節的判斷）為90．0%，略低于特異度（對亞實性結節的判斷）90．2%，仍然處于較高的水平。在臨床工作中，亞實性結節作為一種特殊的肺結節亞群，其特征與實性結節不同，尤其在生長速度和惡性風險方面［7］，因而準確地將亞實性結節與實性結節區分的意義更為重要。而在后續研究中，由于分類1效能較高，探討在分類1模型使用后得到亞實性結節的基礎上，進一步使用分類2模型來區分純磨玻璃密度結節及部分實性結節的方法是可行的。分類2作為區分純磨玻璃密度結節與部分實性結節的模型也有較好的效能，其AUC值為82．2%，可信度較高。其特異度（對純磨玻璃密度結節的判斷）75．6%略高于敏感度（對部分實性結節的判斷）73．2%。

2．影像組學模型對不同體積肺結節判斷能力的分析

分類1中，輸出結果與金標準對照，判斷錯誤的結節共27個，其中大結節僅4個，其中1例為部分實性結節，3例為純磨玻璃密度結節。判斷錯誤的實性結節全部為小結節。

分類2中，輸出結果與金標準對照，判斷錯誤的結節共40個，其中27例部分實性結節中，9例為大結節，18例為小結節；磨玻璃密度結節13例判斷錯誤，5例為大結節，8例為小結節。

分類1與分類2中大結節與小結節判斷的情況具體見表4。從該表中可以看出實性結節中的大結節組預測效能最好，高達100%，在每一分類中，其內部的大結節組均較同分類中的小結節組有更高的預測準確數目。這可能與大結節有更多的體素，能夠提取到更多紋理信息有關。

3．臨床應用價值分析

當前隨著肺結節計算機輔助診 斷（computer－aided diagnosis，CAD）軟件的開發及應用，臨床工中可以由機器輔助識別肺內病灶。CAD輔助診斷軟件有較好的檢出效能［8］，能夠較準確地檢出病灶，測量病灶大小，但在病灶的影像學性質分類上，其能力尚不足以準確判斷。

本研究使用影像組學的方法，對肺結節的影像學性質進行判斷，并將結果輸入結構式報告中（圖5），并結合CAD輔助診斷軟件自動判斷結節位置及大小的結果，從而自動得到該結節的Lung－RADS分類，并將Lung－RADS指南對應的處理意見或復查時間自動反饋在報告中，給患者一個清晰明了的指導方案，同時大大提升影像科醫師的工作效率及判斷的符合率。

肺結節的影像學性質在肺結節的診斷、評估及處理方式選擇中有極重要的意義。相同大小的病灶，在不同的影像學性質下，其背后的組織學成分也有很大的差異。以Lung－RADS指南為代表的多個肺結節處理指南，都需要對肺結節的大小及影像學性質進行評估。

隨著肺結節計算機輔助診斷軟件的開發及應用，在機器能夠自動檢出病灶，并測量病灶大小的基礎上，可以結合判斷肺結節影像學性質的組學模型，對肺結節的影像學性質進行判斷，從而自動得到該結節的Lung－RADS分類，實現機器對病灶的初步識別與判斷，這將是人工智能在胸部CT篩查與診斷方面的一大進步。

表4 結節大小與預測符合率的關系

圖4 肺結節影像學性質分類研究。a）分類1在不同模型階數下的預測效能；b）分類2在不同模型階數下的預測效能。

圖5 肺結節影像學性質分類研究的結果在結構式報告中的輸出部位。