CYP2C19基因多態(tài)性在急性冠狀動脈綜合征合并2型糖尿病患者中的分布特點(diǎn)及相關(guān)分析

高璐，李潞，趙紅麗

（1.沈陽醫(yī)學(xué)院內(nèi)科學(xué)專業(yè)2016級碩士研究生，遼寧沈陽110034；2.沈陽醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科）

目前，臨床上急性冠狀動脈綜合征 （acute coronary syndrome，ACS）患者中確診合并糖尿病的人群高達(dá)38.5%［1］，如何安全對ACS合并糖尿病這一高危人群進(jìn)行防治一直是人們關(guān)注的熱點(diǎn)。氯吡格雷是一種抗血小板藥物，廣泛應(yīng)用于ACS合并2型糖尿病的預(yù)后治療中，其抗血小板聚集的效果受CYP2C19酶的影響。CYP2C19具有基因多態(tài)性，其野生基因型為CYP2C19*1/*1型，攜帶CYP2C19*2和CYP2C19*3基因可導(dǎo)致酶功能喪失，影響其抗血小板作用，而攜帶CYP2C19*17基因，其抗血小板作用增強(qiáng)，出血風(fēng)險增加［2］。目前針對CYP2C19基因多態(tài)性在ACS合并糖尿病人群中研究較少，本文基于此進(jìn)行研究，以期更好地優(yōu)化治療方案，給予安全有效的治療。

1 資料與方法

1.1 研究對象 隨機(jī)選取2016年9月至2018年6月沈陽醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院收治的確診為ACS患者280例為研究對象，其中合并2型糖尿病患者200例，未合并2型糖尿病的患者80例。診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù) 《中國 2型糖尿病防治指南 （2013年版）》［3］， 《2016非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征指南》［4］， 《2015年中國急性ST段抬高型心肌梗死診斷及治療指南》［5］。所有入選患者均簽署知情同意書，本研究經(jīng)沈陽醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 采集入選患者空腹靜脈血2 ml置于EDTA抗凝管內(nèi)，根據(jù)血液基因組DNA提取試劑盒 （產(chǎn)品型號：DP348，天根生化科技 （北京）有限公司）以及人類CYP2C19基因檢測試劑盒（武漢友芝友醫(yī)療科技股份有限公司）的產(chǎn)品說明書進(jìn)行血液DNA提取，基因擴(kuò)增。

1.3 分組 根據(jù)基因檢測結(jié)果進(jìn)行分組，分為慢代謝型 （*2/*2、*2/*3、*3/*3）、 中等代謝性型（*1/*2、*1/*3、*2/*17、*3/*17）、 快代謝型（*1/*1）以及超快代謝型 （*1/*17、*17/*17）［6］。比較ACS患者中合并糖尿病和未合并糖尿病患者間基因代謝型分布特點(diǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ACS患者CYP2C19基因多態(tài)性分布情況 本研究納入ACS患者280例，共表達(dá)了7種基因型，見表1。本研究符合Hardy-Weinberg定律 （P＞0.05），所研究人群的基因型分布具有一定的群體代表性。

表1 280例ACS患者CYP2C19基因多態(tài)性分布情況

2.2 ACS合并糖尿病患者與未合并糖尿病患者基因代謝型分布比較 本研究280例患者共表達(dá)了4種代謝型，包括超快代謝型 （*1/*17）2例，占0.7%；快代謝型 （*1/*1）114例，占 40.7%；中等代謝性型 （*1/*2、*1/*3、*2/*17） 86 例，占 30.7%； 以及慢代謝型 （*2/*2、*2/*3） 78例，占27.9%。合并糖尿病患者與不合并糖尿病患者基因代謝型比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （χ2＝14.8，P＜0.05）， 見表 2。

表2 ACS合并糖尿病患者與未合并糖尿病基因代謝型分布比較 ［n（%）］

3 討論

血管內(nèi)皮在炎癥反應(yīng)刺激下發(fā)生損傷，血脂在冠狀動脈內(nèi)膜沉積形成粥樣斑塊，粥樣斑塊不穩(wěn)定導(dǎo)致斑塊破裂，血小板黏附聚集導(dǎo)致血栓形成，故針對ACS患者其有效的抗血小板治療尤為關(guān)鍵。氯吡格雷作為抗血小板治療的基石類藥物為臨床治療帶來巨大獲益，但在實(shí)際工作中仍會發(fā)現(xiàn)，諸多患者即使規(guī)律口服阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙重抗血小板藥物仍有心血管事件的發(fā)生，其可能與氯吡格雷的藥物代謝有關(guān)。

氯吡格雷為前體藥物，需要經(jīng)腸吸收，在肝臟CYP450酶的代謝下成為活性代謝產(chǎn)物，CYP2C19酶在其中發(fā)揮重要作用。既往研究表明：CYP2C19基因多態(tài)性能顯著影響ACS患者服用氯吡格雷的療效，慢代謝型及中間代謝型患者出現(xiàn)氯吡格雷抵抗率明顯高于快代謝型［7］。相關(guān)文獻(xiàn)指出：CYP2C19慢代謝基因型在我國部分地區(qū)冠心病患者中發(fā)生率為4.29%～24.66%［8］，不同民族、不同地區(qū)的CYP2C19基因型分布具有差異。在本研究中發(fā)現(xiàn)ACS患者共表達(dá)了7種基因型，CYP2C19*1/*1型 （40.7%），CYP2C19*1/*17型（0.7%），CYP2C19*1/*2 型 （22.9%），CYP2C19*1/*3型 （6.1%），CYP2C19*2/*17型 （1.8%），CYP2C19*2/*2型 （22.1%），CYP2C19*2/*3型（5.7%），未檢測到CYP2C19*3/*17 型，CYP2C19*17/*17型以及CYP2C19*3/*3型。 4種基因代謝型，超快代謝型 （0.7%）、快代謝型（40.7%）、中等代謝性型 （30.7%）及慢代謝型（27.9%）。

ACS合并糖尿病患者相比于未合并糖尿病的患者，其炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加重，血小板活性、黏附性、聚集性增高，更易損傷血管內(nèi)皮，常常伴有血脂異常，且冠狀動脈病變更為嚴(yán)重，更易發(fā)生心血管不良事件［6］。相關(guān)文獻(xiàn)指出：針對ACS患者無論是否行血運(yùn)重建治療，都推薦進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板治療12個月［9］。然而有資料顯示：即使服用雙聯(lián)抗血小板藥物，冠心病合并2型糖尿病患者的氯吡格雷抵抗率仍高達(dá)36.7%［10］。攜帶CYP2C19*2基因以及患有糖尿病是氯吡格雷抵抗的主要原因［11］。本研究通過對ACS合并糖尿病患者與ACS未合并糖尿病患者基因代謝型對比發(fā)現(xiàn)：合并糖尿病的ACS患者其為慢代謝型的可能性更大，進(jìn)一步印證了這一觀點(diǎn)。既往文獻(xiàn)指出：表達(dá)中等及慢代謝型的冠心病合并2型糖尿病患者治療6個月后主要不良心血管事件發(fā)生率明顯高于快代謝型患者［12］。且表達(dá)中等代謝型及慢代謝型的ACS合并糖尿病患者血糖不易控制，相比于表達(dá)快代謝型及超快代謝型患者更傾向于應(yīng)用胰島素治療［13］。 Carreras 等［11］指出， 患有糖尿病和攜帶CYP2C19*2的患者需要增加4倍的氯吡格雷維持劑量，才能達(dá)到類似的抗血小板反應(yīng)。

ACS合并糖尿病患者在使用藥物前對其進(jìn)行CYP2C19基因型檢測，指導(dǎo)其進(jìn)行個體化的治療，對患者的預(yù)后治療起到極大幫助。董麗梅等［14］研究顯示，表達(dá)CYP2C19*1/*2患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療 （PCI）術(shù)后4 d發(fā)生亞急性支架內(nèi)血栓形成，在應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療的基礎(chǔ)上，加用另一種抗血小板聚集藥物（西洛他唑50 mg，日2次），患者病情穩(wěn)定好轉(zhuǎn)。李朝暉等［15］研究發(fā)現(xiàn)，通過血小板功能測定及CYP2C19基因檢測指導(dǎo)PCI術(shù)后抗血小板的治療，其術(shù)后1個月肌鈣蛋白、肌酸激酶同工酶、超敏C反應(yīng)蛋白水平及術(shù)后1、6個月主要不良心血管事件的發(fā)生，都明顯小于常規(guī)治療組，且未增加出血風(fēng)險。黃嬌等［16］研究發(fā)現(xiàn)，快代謝組應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板常規(guī)治療，中等代謝組應(yīng)用雙倍劑量氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療，慢代謝組應(yīng)用替格瑞洛替代氯吡格雷治療，用藥3個月后，中等代謝組及慢代謝組血小板抑制率高于快代謝組，且慢代謝組血小板抑制率高于中等代謝組。

本研究發(fā)現(xiàn)ACS合并糖尿病患者相比于未合并糖尿病的患者其CYP2C19基因代謝型為慢代謝型的可能性更大，故其應(yīng)用氯吡格雷，抗血小板作用更易受影響。因此，針對ACS合并糖尿病這類高危人群，行CYP2C19基因檢測指導(dǎo)患者個體化的治療，在積極控制心血管疾病危險因素，平衡出血風(fēng)險的同時，加大抗血小板的力度，換用新型抗血小板藥物，更能有效改善患者預(yù)后。