急性百草枯中毒患者預后因素的Meta分析

汪鏡靜，婁真帥，張敏，李倩

（皖南醫學院弋磯山醫院急診內科，安徽 蕪湖 241001）

百草枯 （paraquat，PQ）中毒患者是從事急診工作臨床醫生常見的急危病患，關于PQ中毒的研究近年來也不斷的深入和完善。然而PQ中毒仍然是急性中毒患者死亡的主要原因，死亡率達60%～70%［1］。因此，如何降低死亡率和改善患者預后成為急診科、腎內科、呼吸科醫生的工作重心。目前關于PQ中毒死亡的危險因素的研究較多，但基本是單中心研究且結果存在差異。本研究采用Meta分析方法，對PQ中毒預后的影響因素進行系統評價，旨在篩選出導致PQ中毒患者死亡的預測因素及關聯強度，為臨床提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 采用計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方醫學網、維普科技期刊數據庫（VIP）、 PubMed、 EMbase、 The Cochrane Library并結合文獻追溯和人工查閱等方法，收集數據庫建庫至2018年12月國內外發表的有關PQ中毒患者預后因素的文獻。中文檢索詞包括： “百草枯”“中毒”“死亡” “危險因素” “預后”；英文檢索詞包括： “paraquat” “poisoning” “death” “risk factor” “prognosis”。

1.2 納入及排除標準 納入標準： （1）2018年12月之前國內外期刊公開發表的關于急性PQ中毒患者預后因素的相關研究； （2）文獻研究類型為對急性PQ中毒危險因素定量分析的臨床病例研究。 （3）原文獻都進行了多因素Logistic回歸分析，給出獨立危險因素并提供其比值比 （odds ratio，OR）和95%可信區間 （95%CI），或者可通過統計學方法轉化得到OR和95%CI。 （4）各研究假設及研究手段相似，都具有明確研究時間和發表時間；（5）文獻研究對象符合2013年國家衛生部頒布的 “職業性急性百草枯中毒的診斷”標準。排除標準：（1）個案報道、綜述、會議文獻、專家共識及重復發表的文獻； （2）數據不完整或存在數據錯誤可能的文獻； （3）缺少對照組的文獻；（4）診斷不確切或存在非單一百草枯中毒的文獻。

1.3 文獻篩選及資料提取 由2名研究者按照上述納入和排除標準獨立完成文獻篩選和資料提取，進行交叉核對，分歧文獻由第3位研究員分析后決定是否予以納入。提取資料內容包含：第一作者、發表年限、地區、研究類型、危險因素等相關資料。

1.4 文獻質量評價 采用紐卡斯爾-渥太華量表（the Newcastle-Ottawa scale，NOS）對納入的文獻進行質量評價。NOS評價內容包括三個欄目 （共8個條目）：研究人群選擇 （4分）、組間可比性 （2分）、結果測量 （3分），總分9分，NOS采用半量化星級系統評價偏倚風險，滿分為9顆星。NOS評價文獻質量標準［2］：7～9分為高質量研究，提示偏倚風險低；4～6分為中等質量研究，提示存在偏倚風險；0～3分為低質量研究，提示高偏倚風險。

1.5 統計學方法 應用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，效應量采用危險因素的OR值和95%CI進行描述分析。各研究結果的異質性檢驗采用檢驗（檢驗水準為α＝0.1），根據I2的結果大小定量判斷異質性情況。若P＞0.1，I2≤50%表明各研究結果間異質性較小，采用固定效應模型分析；反之說明各研究間異質性較大，則進一步分析異質性來源后再行隨機效應模型分析。發表偏倚采用繪制倒漏斗圖進行評價。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及特征 共檢索到文獻1 079篇，經過初篩、查重及文獻標準要求最終納入23篇文獻，其中英文文獻2篇，中文文獻21篇，文獻篩選流程圖及納入文獻基本特征分別見圖1、表1。

圖1 Meta分析文獻篩選流程圖

表1 納入文獻基本特征及質量評分結果

續表1

2.2 PQ中毒預后危險因素的Meta分析

2.2.1 年齡與PQ中毒患者死亡的關系 納入的23 篇研究中有 4 篇［3-4，6，18］報道了年齡與 PQ 中毒死亡的關系，各研究間異質性檢驗提示存在異質性 （I2＝54%），采用隨機效應模型分析。結果發現，高齡可顯著提高PQ中毒患者的死亡率，表明年齡是PQ中毒患者的死亡預測因素 （OR＝1.06，95%CI： 1.03～1.09，P＜0.01）， 見圖 2。

圖2 年齡對PQ中毒影響的Meta分析森林圖

2.2.2 中毒劑量與PQ中毒患者死亡的關系 納入的 23 篇研究中有 16 篇［3-6，8-10，13-16，18，21，23-25］報道了中毒劑量與PQ中毒死亡的關系，各研究間異質性檢驗提示存在異質性 （I2＝83%），采用隨機效應模型分析。結果發現，高中毒劑量可顯著提高PQ中毒患者的死亡率，表明中毒劑量是PQ中毒患者的死亡預測因素 （OR＝1.20，95%CI：1.11～1.29，P＜0.01）， 見圖 3。

2.2.3 中毒至就診時間與PQ中毒患者死亡的關系 納入的 23 篇研究中有 4 篇［6，8，18，21］報道了中毒至就診時間與PQ中毒死亡的關系，各研究間異質性檢驗提示存在異質性 （I2＝80%），采用隨機效應模型分析。結果發現，就診時間晚可顯著提高PQ中毒患者的死亡率，表明中毒至就診時間是PQ中毒患者的死亡預測因素 （OR＝1.97，95%CI：1.24～3.14，P＝0.004）， 見圖 4。

2.2.4 中毒至洗胃時間與PQ中毒患者死亡的關系 納入的 23 篇研究中有 4 篇［5，11，14，19］報道了中毒至洗胃時間與PQ中毒死亡的關系，各研究間異質性檢驗提示存在異質性 （I2＝93%），采用隨機效應模型分析。結果發現，中毒至洗胃時間較短未顯著提高PQ中毒患者的死亡率，表明中毒至洗胃時間與PQ中毒患者死亡預測間無顯著相關性（OR＝2.17， 95%CI： 0.89～5.31，P＝0.09）， 見圖5。

圖3 中毒劑量對PQ中毒影響的Meta分析森林圖

圖4 中毒至就診時間對PQ中毒影響的Meta分析森林圖

圖5 中毒至洗胃時間對PQ中毒影響的Meta分析森林圖

2.2.5 血漿藥物濃度與PQ中毒患者死亡的關系納入的 23 篇研究中有 10 篇［3，11，13-15，18-19，21，24-25］報道了血漿藥物濃度與PQ中毒死亡的關系，各研究間異質性檢驗提示存在異質性 （I2＝93%），采用隨機效應模型分析。結果發現，高血漿藥物濃度可顯著提高PQ中毒患者的死亡率，表明血漿藥物濃度是PQ中毒患者的死亡預測因素 （OR＝1.31， 95%CI： 1.13～1.51，P＝0.000 3）， 見圖6。

2.2.6 血液灌流與PQ中毒患者死亡的關系 納入的 23 篇研究中有 3 篇［6，16，20］報道了血液灌流治療與PQ中毒死亡的關系，各研究間異質性檢驗提示無異質性 （I2＝0%），采用固定效應模型分析。結果發現，是否血液灌流治療是PQ中毒患者的死亡預測因素 （OR＝7.61， 95%CI： 1.96～29.64，P＝0.003）， 見圖 7。

2.2.7 血肌酐與PQ中毒患者死亡的關系 納入的 23 篇研究中有 8 篇［3，5，11，15-16，19，21，25］報道了血肌酐與PQ中毒死亡的關系，各研究間異質性檢驗提示存在異質性 （I2＝99%），采用隨機效應模型分析。結果發現，高血肌酐濃度未顯著提高PQ中毒患者的死亡率，表明血肌酐濃度與PQ中毒患者死亡預測無顯著相關性 （OR＝1.34，95%CI：0.94～1.93，P＝0.11）， 見圖 8。

圖6 血漿藥物濃度對PQ中毒影響的Meta分析森林圖

圖7 血液灌流對PQ中毒影響的Meta分析森林圖

圖8 血肌酐對PQ中毒影響的Meta分析森林圖

2.2.8 血鉀濃度與PQ中毒患者死亡的關系 納入的 23 篇研究中有 5 篇［7，13，15-16，19］報道了血鉀濃度與PQ中毒死亡的關系，各研究間異質性檢驗提示無明顯異質性 （I2＝42%），采用固定效應模型分析。結果發現，高血鉀濃度可顯著提高PQ中毒患者的死亡率，表明血鉀濃度是PQ中毒患者的死亡預測因素 （OR＝2.86，95%CI：2.21～3.69，P＜0.01）， 見圖 9。

圖9 血鉀濃度對PQ中毒影響的Meta分析森林圖

2.2.9 白細胞計數與PQ中毒患者死亡的關系納入的 23 篇研究中有 9 篇［5，8，13，15-16，18-19，21-22］報道了白細胞計數與PQ中毒死亡的關系，各研究間異質性檢驗提示存在異質性 （I2＝69%），采用隨機效應模型分析。結果發現，白細胞計數升高可顯著提高PQ中毒患者的死亡率，表明白細胞計數是PQ中毒患者的死亡預測因素 （OR＝1.45，95%CI：1.19～1.76，P＝0.000 3）， 見圖 10。

圖10 白細胞計數對PQ中毒影響的Meta分析森林圖

2.2.10 尿藥物濃度與PQ中毒患者死亡的關系納入的 23 篇研究中有 6 篇［7-8，11-12，20，25］報道了尿藥物濃度與PQ中毒死亡的關系，各研究間異質性檢驗提示存在異質性 （I2＝88%），采用隨機效應模型分析。結果表明，尿藥物濃度與PQ中毒患者死亡預測無顯著相關性 （OR＝0.94，95%CI：0.85～1.05，P＝0.30）， 見圖 11。

圖11 尿藥物濃度對PQ中毒影響的Meta分析森林圖

2.2.11 入院SOFA評分與PQ中毒患者死亡的關系 納入的 23 篇研究中有 4 篇［3，9，14，18］報道了 SOFA評分與PQ中毒死亡的關系，各研究間異質性檢驗提示存在異質性 （I2＝55%），采用隨機效應模型分析。結果表明，入院SOFA評分是PQ中毒患者的死亡預測因素 （OR＝1.72，95%CI：1.13～2.61，P＝0.01）， 見圖 12。

圖12 入院SOFA評分對PQ中毒影響的Meta分析森林圖

2.2.12 入院APACHE-Ⅱ評分與PQ中毒患者死亡的關系 納入的 23 篇研究中有 5 篇［9-10，17，19，23］報道了APACHE-Ⅱ評分與PQ中毒死亡的關系，各研究間異質性檢驗提示存在異質性 （I2＝87%），采用隨機效應模型分析。結果表明，入院APACHE-Ⅱ評分是PQ中毒患者的死亡預測因素（OR＝3.81， 95%CI： 1.59～9.16，P＝0.003）， 見圖13。

2.3 發表偏倚分析 以納入 16篇文獻［3-6，8-10，13-16，18，21，23-25］的中毒劑量死亡預測因素為代表進行發表偏倚分析，其漏斗圖較不對稱，部分出現在95%CI之外，提示存在一定的偏倚，陰性結果的試驗可能未發表。其證據強度可能受到影響。

2.4 敏感性分析 影響分析結果的的因素主要包括納入標準、偏倚分析、失訪情況、統計方法和效應量的選擇等。本研究針對不同的危險結局指標，逐次剔除一項納入研究后觀察到的OR值均未超出總OR值的95%CI范圍，提示合并結果相對穩定。

圖13 入院APACHE-Ⅱ評分對PQ中毒影響的Meta分析森林圖

圖14 Meta分析納入文獻的發表偏倚分析漏斗圖

3 討論

急性PQ中毒死亡預測因素的相關研究較多，但都局限于單中心研究、樣本量少、危險因素分散等問題。Meta分析是將多個獨立、可以合成的臨床研究綜合起來進行定量分析的統計分析方法，可以彌補上述不足以期保證結論的真實性和可靠性，為臨床工作者提供正確的選擇與應用。本Meta分析結果顯示，年齡、中毒劑量、中毒至就診時間、血漿藥物濃度、是否血液灌流、血鉀濃度、白細胞計數、入院SOFA評分、入院APACHE-Ⅱ評分均是PQ中毒患者的死亡預測因素。Huang等［26］對29項研究資料進行Meta分析，結果表明PQ中毒非幸存者的APACHE-Ⅱ評分明顯高于幸存者，能很好地預測患者的生存結局。PQ在人體內很少降解，絕大多數以原形經腎臟排出，24 h后可發生腎損傷。本Meta分析的合并結果顯示，尿藥物濃度、血肌酐、中毒至洗胃時間與患者死亡預測并無顯著相關性，具體原因尚不清。目前，研究認為血漿PQ藥物濃度是最可靠的預測死亡率的指標［27］；也有學者提出，血漿藥物濃度的降低并不能降低PQ中毒患者的死亡率，改善患者預后結果［28］。

本研究納入的相關文獻質量總體不高，且存在著一些需要解決的局限性。首先，納入研究數據的合并結果的異質性仍然影響Meta分析的可靠性。對中毒劑量與入院血漿藥物濃度進行亞組分析，發現異質性有所降低。其次，大多數研究中百草枯中毒患者的數量仍然較少，缺少多個研究中心進行大規模的合作研究。第三，由于原始文獻中各危險因素研究分散，多因素分析后獨立危險因素并不完全一致。對于異質性來源，由于多因素回歸性分析結局指標不宜進行亞組分析，進一步的研究應該提供關于這些中毒患者的完整數據，才使亞組分析成為可能。本研究對異質性較高的中毒劑量、血漿藥物濃度、血肌酐、尿藥物濃度等結局指標的Meta分析中，逐次剔除一項研究后再次分析，總體異質性結果均未發生明顯變化，可能與存在臨床異質性相關。此外，納入的部分研究在原文中并未指出計算死亡率的界定時間，也一定程度上影響了合并結果的代表性。盡管本研究存在上述不足之處，但此分析克服了區域受限、單中心、小樣本量等問題，能更客觀地反映PQ中毒患者死亡預測與各因素間的相關性。

綜上所述，在現有的證據資料基礎上，本研究結果表明年齡、中毒劑量、中毒至就診時間、血漿藥物濃度、是否血液灌流、血鉀濃度、白細胞計數、入院SOFA評分、入院APACHE-Ⅱ評分可能是PQ中毒患者死亡的預測因素。因此，在臨床工作中，醫護人員應及時識別PQ中毒患者的高危死亡人群，采取積極的預防措施，降低患者的病死率。由于所納入研究存在潛在發表偏倚，為全面客觀地評估急性PQ中毒患者死亡的危險因素，亟需大樣本、多中心的高質量的對照試驗加以證實。