基于藥物研發與藥物臨床試驗評價孕婦受試者的風險防控

池里群

摘要：自從我國全面“二胎”生育政策實施以來，孕婦臨床用藥需求也隨之增加，但是目前可為其提供的專用藥品范圍十分有限。為了解決這一問題，臨床需加大加強新藥研發的力度。孕婦作為一種特殊群體，做好孕婦受試者的風險防控、設計科學合理的藥物臨床試驗方案并嚴格規范執行是孕婦用藥研發需要解決的重要問題。本文現就孕婦作為受試者如何科學地參與臨床藥物研發這一內容進行探討。

關鍵詞：孕婦;倫理審查;藥物臨床試驗;風險防控

中圖分類號：R-052? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：B? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.02.003

文章編號：1006-1959（2020）02-0011-03

Abstract：Since the implementation of China's comprehensive "second child" fertility policy，the demand for pregnant women's clinical medication has also increased. However， the range of specialty medicines available to them is currently very limited.In order to solve this problem，clinical efforts need to increase the intensity of new drug development.As a special group of pregnant women，it is an important issue for pregnant women's drug research and development to do a good job in risk prevention and control of pregnant women subjects，to design scientific and rational drug clinical trial schemes，and to strictly implement them.This article discusses how pregnant women as subjects participate scientifically in clinical drug development.

Key words：Pregnant women;Ethical review;Drug clinical trials;Risk prevention and control

我國《藥物臨床試驗質量管理規范》和《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》均提出對孕婦與胎兒等脆弱人群進行特殊保護。隨著我國全面“二胎”生育政策的實施，生育需求不斷上升，危、重癥孕產婦數量明顯增加，妊娠期合并癥與并發癥比例顯著增高。孕婦對藥物的種類、劑型和規格需求也隨之增加。當前能夠為孕婦提供安全應用的藥品又十分有限，這一問題對孕婦臨床用藥研發工作提出了尖銳的挑戰。目前階段，我國關于孕婦藥物臨床試驗相關的指導性規范文件尚未明確。因此，為保障孕婦的用藥需求，在專業性和科學性的倫理審查基礎上，將孕婦納入規范的臨床試驗，設計出科學、合理的藥物臨床試驗方案并嚴格規范執行是孕婦用藥研發急需解決的重要工作，本文現就這一問題進行探討與分析。

1我國孕婦用藥研發與藥物臨床試驗的現狀

1.1藥物臨床試驗? “特殊人群”的保護“臨床試驗”是指為了驗證醫療產品或醫療技術的安全性和有效性在患者或健康志愿者身上試用和驗證的過程[1]。為規范臨床試驗行為，我國政府部門先后制定了有關臨床試驗的規則及指導原則。如《藥物臨床試驗質量管理規范》《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》等。2016年國家衛生和計劃生育委員會發布了新修訂的《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》。“辦法”，在特殊保護原則中強調對兒童、孕婦、智力低下者、精神障礙患者等特殊人群的受試者予以特別保護。考慮到孕婦妊娠期的特殊性，美國食品藥品監督管理局（FDA）也采取了限制孕婦參與藥物臨床試驗的一系列措施，這些措施的采取最大限度地保護了孕期婦女。但是，也正因為限制了孕婦參與新藥臨床試驗，使得孕婦專用藥品的研發工作受到了限制。

1.2孕婦用藥的局限性? 妊娠期是女性特殊的生理期。在妊娠期，藥物在孕婦體內的藥動學和藥效學的變化與非妊娠期不同。同時，考慮到部分藥品在吸收、分布、代謝和排泄過程中又可能會通過胎盤屏障，對胎兒的生長發育造成不良影響，因此，孕期用藥需慎重。如果用藥不當，就可能對孕婦及胎兒造成藥源性傷害。通過對藥品試驗期間和藥品上市后的一段時間的觀察發現：有一部分藥品對孕婦是不具有傷害性的;也有一部分藥品對孕婦是具有不同程度傷害性的;另有一部分藥品因為觀察時間不足及缺乏統計數據，無法確定其是否對孕婦具有傷害性，導致藥品研發工作受到了諸多限制，藥品生產企業在制定說明書過程中關于“妊娠期用藥”項只能用“尚不明確”“慎用”“權衡利弊使用”等來表述，這給臨床用藥帶來了極大的困難。

1.3孕婦用藥超說明書情況嚴重? 藥品說明書是醫師、藥師及患者使用藥品時共同遵守的最具有法律效力的文書，是指導及使用藥品的專業性與技術性資料。其規定了藥品使用的適應證、適應人群、給藥劑量和給藥途徑。但是，在臨床實踐中超說明書用藥現象比較普遍。藍雪容等[2]關于某院婦產科門診超說明書調查顯示，在一段時期內超說明書處方所占比例達10.49%。同樣，陳畫虹等[3]分析某院婦產科門診1個月處方使用情況發現超說明書用藥情況普遍，其中生殖醫學中心最為顯著，所占比例達34.63%。何曉靜等[4]研究顯示，在抽取的2872份處方及3926條醫囑中超說明書用藥涉及藥品達到15種，以女性生殖系統用藥最為明顯，超說明書用藥情況所占比例達61.91%。由此可見，由于說明書制定時不完善及更新滯后等原因，超說明書用藥情況難以避免。雖然國內[5]及國外[6]都對超說明書使用情況制定了相關的規范及指南，但是在臨床應用過程中醫師、藥師需承擔的法律風險和孕婦所面臨的傷害風險都十分嚴峻。因此，在規范科學的條件下將孕婦納入臨床試驗作為受試者也就顯得十分必要。

2孕婦用藥藥物臨床試驗倫理學規范與風險

2.1國內外孕婦用藥藥物臨床試驗的倫理學規范? 孕婦、兒童、老年人、殘疾人、精神疾病患者同屬于脆弱人群。有關將孕婦納入藥物臨床試驗對象這一問題國內外先后出臺了不同的倫理規范?！都~倫堡法典》是國際社會上規范人體實驗的第一部道德法典，其對人體實驗的條件及要求做出了較為詳盡的規范?！逗諣栃粱浴穭t更加全面詳盡地闡述了對于受試者的保護，同時提出了對脆弱人群的特殊保護原則。2002年世界衛生組織發布了《涉及人的生物醫學研究的各項國際倫理指南》，其第17條指出：倫理審查委員會審查藥物臨床試驗時，孕婦作為研究的受試者，是有資格參與生物醫學研究的。美國食品藥品監督管理局（FDA）對藥物臨床試驗中孕婦作為受試者研究問題也有很大的突破。FDA曾明文規定有生育可能的婦女不能參加Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗，但在1993年，FDA廢除了該規定。同時，美國FDA于2015年實施“孕婦用藥規則則”（pregnancy，lactation，and reproductive potential：labeling for human prescription drug and biological products，PLLR），新規則取消了ABCDX字母風險分類，增加了“潛在生育人群”部分新規則[7]。目的是為能夠更好地開展有關孕婦用藥的臨床藥物研究工作，以更好地指導臨床用藥。雖然我國在《藥物臨床試驗質量管理規范》（GCP）和《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》中都提出要求對孕婦與胎兒等脆弱人群進行特殊保護，但是文件中缺乏具體辦法或方案[8]。

2.2藥源性傷害事件的挑戰? 藥物發展史上曾經發生過多起嚴重的藥源性傷害事件。20世紀最嚴重的“反應?！敝露讨问录o人們提出了嚴重警示。同樣，孕婦在服用慶大霉素、依托紅霉素、利巴韋林、丙基硫氧嘧啶、磺胺藥、吲哚美辛等藥物過程中，如果用藥不當都會引起不同程度的傷害[9]。因此，如何保障孕婦用藥安全，避免藥源性傷害事件的發生是必須面對的一個問題。1959年，西德各地出生過手腳異常的畸形嬰兒。倫茲博士對這種畸形嬰兒進行了調查，于1961年發表了“畸形的原因是催眠劑反應停”，反應停是妊娠的母親為治療阻止女性懷孕早期的嘔吐服用的一種藥物，它就是造成畸形嬰兒的原因。因此，將孕婦納入規范的臨床試驗，在一定程度上也是對孕婦安全以及權益的保護。如果一味拒絕孕婦參與藥物臨床試驗，也有可能導致兩種結局：一種可能是孕婦不能夠享有科技帶來的進步、不能夠使用新的藥物;另一種可能是由于缺乏藥品安全性及有效性的數據，反而會給孕婦造成更加嚴重的傷害。因此，科學地對待藥物臨床試驗這一問題，在科學理論、倫理與法律框架的基礎上建立起一套系統的、完善的孕婦用藥藥物臨床試驗研究規范十分必要。

3孕婦用藥藥物臨床試驗的實際操作與權益保護

到目前為止，我國沒有出臺孕婦藥物臨床試驗相關的指導性規范文件，也沒有設立專門的孕婦用藥研究機構。2016年國家食品藥品監督管理局發布了《兒科人群藥物臨床試驗技術指導原則》，該原則就倫理學審查、受試者年齡分層、數據和安全監察、兒科藥物臨床試驗設計等方面做了詳盡的規定，為兒科人群藥物臨床試驗提供了很好的指導。同樣，政府相關部門可以借鑒兒科人群藥物臨床試驗，在此基礎上針對孕婦藥物臨床試驗內容制定出更明確的指導性規范，以保障藥物臨床試驗的順利開展和受試孕婦的權益。

3.1專業性與科學性的倫理審查? 用藥之后可能帶來的風險是受試孕婦是否參與藥物臨床試驗的最大障礙，并且這種可能發生的風險不僅僅是針對孕婦自身，也可能涉及到胎兒。因此，在藥物臨床試驗倫理審查過程中要遵循以下三項原則：①受試者風險最小化原則：孕婦作為藥物臨床試驗的對象，保證其風險最小化是倫理審查首要考慮的問題。只有這一原則得到有效地保障，才能繼續進行其他步驟。②知情同意原則：知情同意是作為藥物臨床試驗對象應具有的基本權利[10]。進行藥物臨床試驗前應充分告知孕婦在試驗過程中所可能獲得的益處和可能發生的風險，使之充分了解并簽署知情同意書。值得注意的是孕婦作為一個特殊的受試者，在特定的情況下，知情同意書也須取得孕婦配偶的知情同意。③合理補償原則：我國《藥物臨床試驗質量管理規范》對試驗過程中發生的與試驗相關的損害補償給出了明確的規定。在實際實驗過程中，如果發生了風險及意外，那么實行強制性補償和自愿性補償相結合的方案更有利于孕婦及胎兒權益的保障。

3.2科學規范的孕婦藥物臨床試驗設置與操作流程? 科學規范的藥物臨床試驗方案設計和嚴格的操作流程是保障孕婦安全的前提條件。定期對試驗數據進行分析，及時準確地反饋實驗結果，做好試驗的防范和控制工作是孕婦藥物臨床試驗得以順利開展的有效保障。2008～2017年美國FDA[11]對藥物臨床試驗機構及個人發出了152份警告函，這充分說明藥臨床試驗是一個持續監督和持續改進的過程，目標是保障受試者的安全，并推進科研試驗的良好進行。

基于科學的藥物研發方案設計和嚴謹的藥物臨床試驗操作規范是保障受試孕婦安全與順利研發藥物的兩個重要步驟。保障受試者的安全是前提條件也是對每一位醫藥從業者的倫理道德要求。

參考文獻：

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[2]藍雪容，古潤玲，歐偉紅.某院婦產科門診超說明書用藥分析[J].今日藥學，2019，29（6）：395-397.

[3]陳畫虹，范玉華，黎張燕，等.某院婦產科門診超說明書用藥情況調查與分析[J].中國藥業，2019，28（15）：85-88.

[4]何曉靜，邵穎，于丹，等.某院門診妊娠患者超說明書用藥情況分析[J].中國醫院藥學雜志，2018，38（4）：436-439.

[5]劉薇芝.終止妊娠藥品臨床超說明書用藥分析及探討[J].中南藥學，2019，17（8）：1354-1358.

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[11]國家食品藥品監督管理總局食品藥品審核查驗中心，上海藥品審評核查中心.美國FDA藥物臨床試驗與非臨床研究警告信匯編（2008～2017）[M].北京：中國醫藥科技出版社，2018：1-5.

收稿日期：2019-11-19;修回日期：2019-11-30

編輯/李國苗