Irisin的生理效應(yīng)及其循環(huán)水平的影響因素

張晴晴 張瑞霞

摘要：鳶尾素（Irisin）是一種新型的肌因子，是由Ⅲ型纖維連接蛋白結(jié)構(gòu)域5（FNDC5）水解后生成的。它可通過增加線粒體解偶聯(lián)蛋白1（Ucp1）的表達(dá)，促進(jìn)白色脂肪組織（Wat）轉(zhuǎn)化為棕色脂肪組織，從而發(fā)揮其主要作用。Irisin分布于人體的各個(gè)組織中，在各種代謝異常、衰老、炎癥和神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮作用。但I(xiàn)risin的循環(huán)水平受飲食、肥胖、運(yùn)動(dòng)、藥物和不同的病理狀況等多種因素的調(diào)節(jié)。本文主要對Irisin影響身體不同系統(tǒng)功能的機(jī)制以及外部因素影響Irisin循環(huán)水平進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：Irisin;FNDC5;運(yùn)動(dòng);肥胖;胰島素抵抗

中圖分類號：R589? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.02.010

文章編號：1006-1959（2020）02-0036-04

Abstract：Irisin is a new type of muscle factor produced by the hydrolysis of type III fibronectin domain 5 （FNDC5）. It can play a major role by increasing the expression of mitochondrial uncoupling protein 1 （Ucp1） and promoting the conversion of white adipose tissue （Wat） to brown adipose tissue. Irisin is distributed in various tissues of the human body， It plays a role in various metabolic disorders， aging， inflammation， and neurological diseases. But Irisin's circulating level is regulated by many factors such as diet， obesity， exercise， drugs and different pathological conditions. This article mainly reviews the mechanism by which Irisin affects the functions of different systems of the body and the external factors affecting the level of Irisin circulation.

Key words：Irisin;FNDC5;Exercise;Obesity;Insulin resistance

鳶尾素（Irisin）是由Ⅲ型纖維連接蛋白結(jié)構(gòu)域5（FNDC5）蛋白產(chǎn)生，屬于一種跨膜蛋白，可被特異性蛋白酶水解。據(jù)報(bào)道[1-3]，Irisin通過增加線粒體解偶聯(lián)蛋白1（Ucp 1）的表達(dá)來逆轉(zhuǎn)肥胖，并誘導(dǎo)白色脂肪組織（Wat）獲得棕色樣特性，這些棕色脂肪細(xì)胞被稱為米色脂肪細(xì)胞，參與了產(chǎn)熱過程。目前大多數(shù)研究認(rèn)為，Irisin在代謝、葡萄糖/脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)、心血管/內(nèi)皮功能以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面發(fā)揮著重要作用。同時(shí)，運(yùn)動(dòng)、肥胖、飲食、疾病和不同的藥物等多種因素都會(huì)影響人體內(nèi)Irisin的生理水平。本文主要從Irisin的生理效應(yīng)、組織分布，以及外部因素對其循環(huán)水平的影響進(jìn)行綜述，旨在探討Irisin在調(diào)節(jié)內(nèi)分泌與代謝功能中的潛在作用。

1 Irisin的生理效應(yīng)及組織分布

Irisin具有多種調(diào)節(jié)作用，如促進(jìn)細(xì)胞增殖、改善胰島素抵抗、保護(hù)肝臟代謝等。Vaughan RA等[4]研究使用Irisin對體外培養(yǎng)的心肌細(xì)胞進(jìn)行不同時(shí)間的處理，結(jié)果顯示Irisin可促進(jìn)細(xì)胞增殖，增加線粒體的生物生成，促進(jìn)糖酵解和氧化代謝，從而增加參與代謝的不同基因，如葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Glut4）和線粒體解偶聯(lián)蛋白3（Ucp3）的表達(dá)。FNDC5的表達(dá)和Irisin的皮下灌注可通過cAMP-PKA-HSL/peripin途徑增加能量消耗，降低高脂血癥和高血糖的發(fā)生，改善胰島素抵抗[5]。So WY等[6]研究表明，Irisin對肝臟代謝具有保護(hù)作用，其通過AMPK磷酸化和肝激酶B1羧化乙酰輔酶A，可以改進(jìn)葡萄糖耐受性、葡萄糖攝入、肝糖脂代謝。Irisin可通過p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）磷酸化上調(diào)解偶聯(lián)蛋白1（Ucp1），從而減輕體重并改善葡萄糖代謝[7]。Duan H等[8]研究顯示，在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病動(dòng)物模型中，Irisin通過AMPK-SREBP2信號傳導(dǎo)抑制肝臟膽固醇合成，同時(shí)還能降低血糖水平。關(guān)于Irisin對內(nèi)皮和心血管的影響已有較多研究，Xie C等[9]研究發(fā)現(xiàn)，Irisin通過調(diào)控Ca2+信號通路和PI3K-AKT，促進(jìn)心肌細(xì)胞代謝、細(xì)胞分化和抑制細(xì)胞增殖。據(jù)報(bào)道[10]，F(xiàn)NDC5的表達(dá)在小鼠胚胎干細(xì)胞神經(jīng)細(xì)胞分化的發(fā)展過程中起著至關(guān)重要的作用。

Irisin在不同的身體器官中具有不同的生理效應(yīng)，已有人類和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)使用不同的方法檢測Irisin的分布情況。在人體研究中，Irisin在腦脊液、乳腺癌和卵巢癌細(xì)胞、肝臟、胰腺、胃、血清、唾液和尿液中均可檢測到。動(dòng)物研究中，大鼠的腎臟、心臟、大腦、肝臟、肌肉、皮膚、視網(wǎng)膜、松果體和甲狀腺也可檢測到Irisin。Jedrychowski MP等[11]研究證實(shí)了人體中Irisin的存在，該研究還發(fā)現(xiàn)人和小鼠Irisin的結(jié)構(gòu)相似。同時(shí)，其結(jié)果顯示在久坐的個(gè)體中，Irisin的濃度為3.6 ng/ml，但活動(dòng)的個(gè)體中，Irisin的濃度可增加到4.4 ng/ml左右。

2影響Irisin循環(huán)水平的因素

雖然已有研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)后Irisin的水平增加，但運(yùn)動(dòng)與Irisin水平之間的關(guān)系目前仍存在較大爭議。此外，研究還發(fā)現(xiàn)肥胖、血脂、藥物、腎衰竭等病理狀況和激素狀況均可調(diào)節(jié)血漿Irisin水平。

2.1運(yùn)動(dòng)? 通過運(yùn)動(dòng)調(diào)控FNDC5的表達(dá)和循環(huán)Irisin水平一直是目前研究的爭議點(diǎn)之一。Bostrom P等[12]和Huh JY等[13]研究認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)可導(dǎo)致FNDC5表達(dá)和血漿Irisin水平顯著升高，而Kurdiova T等[14]和Timmons JA等[15]研究則顯示兩者之間不存在關(guān)聯(lián)性。除了運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間的變化外，部分研究還對運(yùn)動(dòng)類型進(jìn)行了研究。在正常飲食和高脂肪飲食喂養(yǎng)的動(dòng)物模型中，將動(dòng)物暴露于游泳8周后，其血清Irisin水平顯著增加，身體脂肪量減少[16]。Morton TL等[17]調(diào)查了肥胖動(dòng)物在長期游泳鍛煉后Irisin水平的變化，結(jié)果與之前的研究相似，肥胖運(yùn)動(dòng)組Irisin的表達(dá)高于非運(yùn)動(dòng)組，且伴有血脂水平的改善。結(jié)合不同類型的運(yùn)動(dòng)和飲食對循環(huán)Irisin影響的研究發(fā)現(xiàn)，長期運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致骨骼肌中UCP1、PGC1α和FNDC5的表達(dá)發(fā)生了顯著的變化，這些都會(huì)影響能量消耗和Irisin褐變效應(yīng)。與久坐不動(dòng)的動(dòng)物相比，無論是高脂肪飲食喂養(yǎng)的動(dòng)物，還是正常飲食喂養(yǎng)的動(dòng)物， UCP1、PGC1α和FNDC5的變化都很明顯。Rocharodrigues S等[18]對不同運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度也進(jìn)行了研究，在開始不同飲食（包括標(biāo)準(zhǔn)飲食和高脂肪飲食）8周后，將動(dòng)物分為靜坐、自愿運(yùn)動(dòng)和耐力訓(xùn)練組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)自愿運(yùn)動(dòng)對體重、內(nèi)臟脂肪、脂肪細(xì)胞的大小或PGC-1α無顯著影響，但可以改善肌肉重量和質(zhì)量。另一方面，8周的耐力訓(xùn)練導(dǎo)致體重顯著減輕和脂肪細(xì)胞變小，并且正常體重動(dòng)物和肥胖動(dòng)物的PGC-1α和UCP-1表達(dá)均增加。

目前有關(guān)運(yùn)動(dòng)與Irisin分泌之間關(guān)系的研究較多。Bluher S等[3]對肥胖兒童進(jìn)行的一項(xiàng)為期1年的研究顯示，運(yùn)動(dòng)和生活方式的改變導(dǎo)致循環(huán)中的Irisin水平顯著升高。這表明運(yùn)動(dòng)可以促進(jìn)Irisin分泌，并且進(jìn)行高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)時(shí)， Irisin濃度明顯增加。盡管有大量的數(shù)據(jù)支持Irisin分泌、功能和運(yùn)動(dòng)之間的關(guān)系，但也有許多研究提出了不同的看法，Czarkowskapaczek B等[19]的研究在對大鼠進(jìn)行單次耐力訓(xùn)練后立即觀察血清Irisin水平的變化，結(jié)果顯示與基線水平相比，運(yùn)動(dòng)后大鼠肌肉FNDC5的mRNA下降，并且血清Irisin水平保持不變。Peterson JM等[20]將肥胖和消瘦大鼠在跑步機(jī)上進(jìn)行9周有氧運(yùn)動(dòng)后觀察FNDC5的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)不會(huì)增加骨骼肌中的Irisin前體表達(dá)。此外，Pekkala S等[21]對缺乏運(yùn)動(dòng)的健康男性進(jìn)行短期和長期的訓(xùn)練（包括耐力和抵抗力），結(jié)果顯示只有年輕人的Irisin水平略有上升，而老年人則沒有。目前多項(xiàng)研究未能證明FNDC5/Irisin與運(yùn)動(dòng)之間的任何相關(guān)性，這并不是因?yàn)榧∪馊狈Ψ磻?yīng)，而是因?yàn)榧?xì)胞色素C蛋白和運(yùn)動(dòng)反應(yīng)性sirtuin 1等其他蛋白的表達(dá)升高。此外，肌力和肌纖維大小也有所改善。另一方面，在大多數(shù)研究中，PGC-1α、FNDC5和循環(huán)中的Irisin水平?jīng)]有一致的變化，這表明可能有ATP參與運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的Irisin效應(yīng)的調(diào)節(jié)，當(dāng)ATP耗盡時(shí)，Irisin水平升高;當(dāng)ATP水平高時(shí)，Irisin水平保持不變。因此，Irisin可能與ATP的水平恢復(fù)有關(guān)。

2.2肥胖? 肥胖是糖尿病（DM）和心血管疾病（CVD）的高危因素，逆轉(zhuǎn)肥胖可降低其發(fā)病率和死亡率。Irisin誘導(dǎo)脂肪褐變被認(rèn)為是一種有希望治療肥胖的方式。多項(xiàng)研究來試圖揭示FNDC5/Irisin對肥胖的調(diào)節(jié)，但其結(jié)果目前尚存在爭議。肥胖受試者的Irisin和FNDC5表達(dá)水平存在波動(dòng)，雖然一些研究發(fā)現(xiàn)骨骼肌和脂肪組織中FNDC5的下調(diào)是由肥胖引起的[22，23]，但該結(jié)論并未得到普遍認(rèn)可。Stengel A等[24]研究顯示肥胖與FNDC5/Irisin水平正相關(guān)，表明肥胖會(huì)增加Irisin水平，而Irisin水平升高可能是肥胖者代謝異常和胰島素敏感性的一種代償機(jī)制。

盡管已知Irisin是肌肉收縮后分泌的，但也有研究提出Irisin由脂肪組織分泌。Rocarivada A等[25]發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)后脂肪組織中的Irisin前體PGC1α水平高于肌肉組織中的PGC1α水平，這與Irisin分泌模式相關(guān)。此外，該研究還提出，與其他脂肪因子一樣，皮下脂肪組織分泌的Irisin水平受到循環(huán)中Irisin水平的影響。這與Moreno-Navarrete等[26]的觀點(diǎn)一致。WHO報(bào)告顯示，脂肪組織中FNDC5表達(dá)的改善和脂肪組織功能的提高是通過循環(huán)Irisin水平的正反饋機(jī)制實(shí)現(xiàn)的，因此上述研究推測Irisin也可以由脂肪組織分泌。

2.3胰島素抵抗和飲食? 關(guān)于內(nèi)源性Irisin分泌和胰島素抵抗、糖尿病和飲食的關(guān)系目前尚未明確。Chen JQ等[27]發(fā)現(xiàn)，目前關(guān)于人的研究中尚未顯示出Irisin分泌的一致趨勢，各項(xiàng)研究結(jié)果的差異很大程度上是由于受試者的差異造成的。Li M等[28]發(fā)現(xiàn)在非糖尿病人群中循環(huán)Irisin水平與胰島素抵抗呈正相關(guān)，這表明血漿中的Irisin濃度升高可能是由于血糖水平升高造成的。此外，該研究還提出Irisin升高可以作為胰島素抵抗（IR）的早期標(biāo)志物。另一方面，Chang CL等[29]認(rèn)為Irisin水平和空腹血糖（FPG）、胰島素水平之間無任何關(guān)聯(lián)。Qiu S等[30]研究認(rèn)為在非糖尿病患者中，Irisin水平與胰島素抵抗存在一種輕度正相關(guān)，即胰島素抵抗時(shí)，Irisin和炎癥標(biāo)志物（如白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α和c反應(yīng)蛋白）同時(shí)增加。此外，高碳水化合物飲食也與高Irisin水平相關(guān)，而健康飲食習(xí)慣與低Irisin水平相關(guān)。因高碳水化合物和/或高脂肪飲食誘導(dǎo)炎癥標(biāo)志物增加和氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致胰島素抵抗。動(dòng)物研究也表明[31]，高脂肪飲食確實(shí)會(huì)導(dǎo)致肌肉FNDC5和Irisin升高，這表明飲食可能參與調(diào)解血漿Irisin的濃度。

2.4藥劑? 由于具有逆轉(zhuǎn)肥胖的作用，Irisin受到了廣泛的關(guān)注。Li DJ等[32]將二甲雙胍和格列本脲分別干預(yù)正常和糖尿病肥胖的小鼠，并在2周后測量FNDC5的表達(dá)和Irisin的釋放水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能夠促進(jìn)骨骼肌FNDC5蛋白的表達(dá)以及Irisin的釋放，且這種效應(yīng)不受AMPK通路阻滯劑的影響。Yang Z等[33]觀察了口服二甲雙胍4周對肥胖小鼠的影響，其結(jié)果與之前的研究相似。但是，該研究認(rèn)為二甲雙胍的作用是通過PGC-1α、AMPK和ERK途徑介導(dǎo)的。Irisin廣泛分布于除骨骼肌和脂肪組織以外的各種身體組織中。在大腦中，Irisin被認(rèn)為在能量消耗和葡萄糖利用中發(fā)揮作用。Albayrak S等[34]的研究表明，在脊髓損傷模型中，肌肽和甲潑尼龍聯(lián)合用藥可促進(jìn)大腦和脊髓中的Irisin水平升高，這可能為患者提供更好的神經(jīng)預(yù)后。

2.5病理狀況? 慢性腎功能衰竭患者代謝和能量異常與Irisin水平的顯著降低有關(guān);Irisin在心肌和骨骼肌中均有高度表達(dá)，其可能與影響心臟的不同疾病有關(guān)。心肌梗死會(huì)影響血液供求平衡，導(dǎo)致能量消耗，這反過來又降低了心臟和循環(huán)中的Irisin水平。Kuloglu T等[35]研究發(fā)現(xiàn)，異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心肌梗死大鼠的心臟、腎臟、肝臟和骨骼肌中的Irisin表達(dá)均降低，同時(shí)循環(huán)中的Irisin水平也逐漸降低。

3總結(jié)

Irisin是一種新的肌動(dòng)蛋白/脂肪因子，在調(diào)節(jié)糖脂代謝、心血管功能、神經(jīng)系統(tǒng)等中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。此外，Irisin還可通過各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路作用于機(jī)體其他組織細(xì)胞，發(fā)揮有益的作用。Irisin循環(huán)水平受到運(yùn)動(dòng)、肥胖、胰島素抵抗、飲食、藥劑及病理狀態(tài)等多種因素的影響，尋找特定的Irisin受體可能有助于開發(fā)治療各種代謝紊亂的藥物。

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收稿日期：2019-09-11;修回日期：2019-11-12

編輯/錢洪飛