糖尿病心肌病病理機制研究

張靜 李剛

摘要：糖尿病心肌病（DCM）是糖尿病嚴重并發癥之一，包括DCM在內的心血管并發癥占糖尿病死亡的80%以上。了解其病理機制對預防和治療DCM至關重要。目前已有大量的研究表明，DCM具有高血糖、胰島素抵抗、底物代謝異常、晚期糖基化終末產物蓄積、PKC及PPAR信號激活、氧化應激、鈣穩態障礙、線粒體功能障礙等病理生理機制。本文主要就DCM發生和進展中所涉及的病理生理機制以及結構改變作一綜述。

關鍵詞：糖尿病;糖尿病心肌病;結構改變;病理機制

中圖分類號：R587.2? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.02.012

文章編號：1006-1959（2020）02-0043-04

Abstract：Diabetic cardiomyopathy （DCM） is one of the serious complications of diabetes，and cardiovascular complications including DCM account for more than 80% of diabetes deaths.Understanding its pathogenesis is critical to prevent and treat DCM.A large number of studies have shown that DCM has pathologies such as hyperglycemia，insulin resistance，abnormal substrate metabolism，accumulation of advanced glycation end products， PKC and PPAR signal activation，oxidative stress， calcium homeostasis，and mitochondrial dysfunction Physiological mechanism.This article reviews the pathophysiological mechanisms and structural changes involved in the occurrence and progression of DCM.

Key words：Diabetes;Diabetic cardiomyopathy;Structural changes;Pathological mechanism

據估計，2017年全球有4.51億糖尿病患者，預計到2045年將增至6.93億[1]。大約75%的糖尿病患者死亡是由心血管疾?。–VD）引起[2]。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者的心血管疾病患病率和死亡率均有所增加。這種增加的心血管疾病風險是由于糖尿病導致的微血管和大血管并發癥引起的，通常當伴隨有高血壓、血脂異常、神經激素和炎癥機制的激活等其他心血管疾病風險因素時，可更快的導致更嚴重和更廣泛的動脈粥樣硬化性疾病，從而進一步引起心力衰竭[3]。臨床對這種糖尿病直接影響心肌的疾病過程，增加了一個叫做“糖尿病心肌病（DCM）”的定義。為更好的預防和治療DCM，了解其病理機制至關重要。因此，本文就DCM發生和進展中所涉及的病理生理機制以及結構改變作一綜述。

1 DCM的定義

DCM被定義為獨立于冠心病、高血壓和其他心臟疾病引起的室性舒張和收縮功能障礙[4]。DCM的病因包括糖尿病的兩個主要缺陷，即胰島素抵抗（IR）和高血糖引起一系列特異性的心肌細胞異常。IR和高血糖癥被認為可觸發一系列最終導致心臟功能損害的代償性和失代償性反應。

2 DCM的病理生理學

2.1底物代謝異常? 糖尿病和胰島素抵抗的主要異常情況之一是游離脂肪酸（FFA）濃度的增加，循環中的FFAs濃度升高會導致心肌能量代謝受損，心臟對能量的吸收和利用也會從葡萄糖轉化為FFA。這種新陳代謝的轉變，可能起初與底物可用性的變化有關[5]。但當長期存在代謝變化時，高FFA水平刺激心肌細胞核受體表達PPAR-a （ peroxisome-proliferator-activated receptor-a），其激活誘導參與FFA氧化和攝取的基因如丙酮酸脫氫酶激酶4的表達，同時減少了葡萄糖的氧化[6]。與葡萄糖氧化相比，FFA的β氧化可以產生更多的ATP，但同時將消耗更多的氧，更高的氧消耗將導致心臟效率降低。重要的是，心肌對FFA攝取可能超過FFAβ氧化的能力，導致脂質以甘油三酯類（TG）的形式在心肌細胞中沉積[7]。TG在非脂肪組織中的積累（脂毒性）可能最初起到代償保護的作用，例如為氧化提供儲存燃料，防止心臟暴露于有毒的脂質代謝產物中。但最終，脂質儲存與脂質氧化的長期不平衡可能導致心臟的機械功能障礙和器官衰竭。

此外，心肌細胞中多余脂質的積累導致了有毒脂質中間體的產生，如二?；视停―AG）和神經酰胺，兩者都可促進氧化應激和心肌細胞凋亡。神經酰胺和DAG的積累，通過激活蛋白激酶C和NFkB（Nuclear Factorkinase B），降低胰島素刺激的信號通路[8]。這導致了一個惡性循環：IR導致FFR更多的從脂肪組織中溢出，而后者反過來又維持著IR。

2.2晚期糖基化終末產物（AGEs）? 高血糖是心肌病的主要發病機制之一，高糖誘導細胞損傷的一個重要后果是由蛋白質和脂類的非酶糖基化和氧化而產生的晚期糖基化終產物（AGEs）[9]。AGEs可能通過兩種主要機制影響心肌功能。一方面，AGEs可以與其他AGEs共價結合，形成蛋白質內部或蛋白質之間的交聯。穩定的胞外蛋白如膠原蛋白、層連蛋白、彈性蛋白易受到AGEs交連積累的傷害[10]。這可能會損害膠原蛋白的降解能力，導致膠原蛋白的積累和纖維化，使心肌硬度增加和心臟舒張功能受損。另一方面，可溶性細胞外AGEs可以與一種廣泛表達于內皮細胞、單核/巨噬細胞、神經元和一系列其他細胞表面分子的免疫球蛋白超家族成員RAGE結合。該AGE/RAGE通路是刺激轉化生長因子β（TGF-β）上調的主要開關，TGF-β和NADPH氧化酶可產生大量的胞質和細胞外超氧化物，而這些超氧化物又能與一氧化氮（NO）結合，形成高度活性氧（ROS）[9]。

2.3蛋白激酶C（PKC）? PKC/DAG信號通路的激活是高血糖引起心血管不良反應的機制之一。PKC依次激活與不同心血管功能相關的幾種靶信號轉導通路，如內皮細胞通透性增加、細胞凋亡、血管生成、平滑肌細胞和心肌細胞生長及收縮增強、細胞因子激活和白細胞粘附增加。PKC（特別是β和δ亞型）的活化增加，可引起PI3K/Akt通路減少，從而導致NO生物利用度血管內皮生長因子（VEGF）表達的減少;同時可引起MAPK（Mitogen-activatedprotein kinases）活性增加，使ET-1（endothelin-1）表達增加[11]。因此，PKC的激活增強了胰島素促進動脈粥樣硬化的機制，對內皮細胞內環境穩定產生負面影響，最終導致內皮細胞功能障礙和通透性增加。

2.4腺苷二磷酸-核糖聚合酶（poly-ADP-ribose polymerase，PARP）? PARP參與了一系列與DNA修復和程序性細胞死亡相關的細胞過程。PARP蛋白在糖尿病中的過表達，是對ROS誘導的DNA氧化損傷的一種修復性反應。PARP的過度激活導致了對心臟功能不利的幾種通路上調。PARP已被證實可以通過增加糖酵解中間產物的積累，從而刺激AGE形成和PKC活化來抑制甘油醛3-磷酸脫氫酶（GAPDH）。PARP還可誘導NFkB和ET-1的激活，并降低心肌NADPH，從而導致內皮損傷[12]。

2.5活性氧增加（ROS）? 當活性氧的產生超過抗氧化防御的降解能力時，就會發生氧化應激。在IR狀態下，FFA濃度升高可能增加非線粒體來源（如激活NADPH氧化酶和調節線粒體電子鏈生成超氧化物）的ROS生成。活化的NADPH氧化酶產生超氧化物，而超氧化物又與NO結合，形成高度反應性和破壞性的過氧亞硝酸鹽。心臟內的ROS生成源包括心肌細胞、內皮細胞和中性粒細胞。ROS通過多種機制（氧化、NO干擾和調節有害的細胞內信號通路）導致細胞損傷。因此，增加的ROS通過直接損害蛋白質、DNA和誘導細胞凋亡來引起心功能障礙。ROS與NO反應形成過氧亞硝酸鹽，觸發一系列促動脈粥樣硬化的致病性事件，包括血管收縮、白細胞粘附增強、血小板活化、有絲分裂形成、氧化、高凝狀態、凝血功能受損和血管炎癥[13]。氧化損傷和/或抗氧化防御的喪失也可能刺激一系列與心室重構相關的反應，包括激活基質金屬蛋白酶來改變細胞外基質的結構，調節引起心肌細胞肥大和凋亡的信號轉導途徑[14]。

2.6鈣穩態障礙? 細胞內Ca2+是心臟收縮力的主要調節者。糖尿病與心肌收縮和調節蛋白表達異常以及心肌細胞Ca2+敏感性異常導致的心臟功能受損有關。糖尿病患者心肌細胞的異常主要是肌球蛋白同工酶結構的變化（從V1到V3亞型），以及胎兒β肌球蛋白重鏈（MHC）相對于αMHC更占優勢的表達。這些改變與收縮蛋白Ca-ATPase活性降低和收縮速度減慢都有關。

糖尿病患者的心臟也表現出細胞內Ca2+的代謝異常。在一些對鏈脲菌素誘導的糖尿病大鼠的試驗中，收縮期內Ca2+代謝異常導致了Ca2+濃度瞬態上升的減少，這是由于Ryanodine受體減少了肌漿網（SR）對Ca2+的釋放，這可能是心臟功能障礙的潛在原因。在糖尿病引起的氧化應激中，內質網功能的紊亂也被認為是導致肌細胞凋亡的主要原因[15]，由于蛋白質和mRNA水平的降低，Na+/Ca2+交換功能也降低。同時，SR回收Ca2+的能力下降，Ca2+通過細胞膜Na+/Ca2+交換器的流出也受到抑制[16]。心肌SR攝取Ca2+的關鍵酶心肌肌漿網Ca2+-ATP酶2（SERCA2），被認為是導致心臟收縮功能障礙主要位點[17]。在高糖培養基中培養的心肌細胞表現出異常的Ca2+信號，很可能是由于氧化應激使SERCA活性降低所致[18]。研究顯示[19]，在轉基因小鼠中SERCA2a的過表達保護了糖尿病小鼠的心臟免于嚴重的收縮功能障礙，證實Ca2+代謝的改變部分地導致了糖尿病心臟功能障礙。這些數據在人類研究中也被證實，在非缺血性心衰T2DM患者的左心室組織中，與非糖尿病患者相比，SERCA轉錄水平較低，而心臟的能量代謝沒有改變[20]。盡管有大量研究證實Ca2+代謝改變與DCM相關，但同時有其他研究表明較慢的動作電位和較低的SERCA2a表達可以解釋糖尿病大鼠較慢的Ca2+瞬時釋放，但不能解釋心肌的收縮缺陷[21]。因此還需要進一步的研究鈣穩態損傷的機制及其潛在的臨床后果。

2.7腎素-血管緊張素系統（RAS）的激活? 糖尿病與腎素-血管緊張素系統（RAS）的激活有關[22]，從而導致其主要生理效應分子——血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）的過量產生。AngⅡ通過刺激細胞外基質合成、凋亡/增殖、血管炎癥和氧化損傷，促進了包括纖維化在內的多種糖尿病心肌改變。

AngⅡ的上調已在糖尿病患者的心肌細胞中得到證實，并與氧化損傷的增加有關。在功能衰竭的糖尿病心臟的心肌細胞、內皮細胞、成纖維細胞中檢測到了細胞的凋亡和壞死，導致了心肌間質纖維化的增加。AngⅡ可能通過CTGF的過度表達和PKC的激活而引起纖維化，這在鏈脲菌素誘導的糖尿病大鼠中得到了證實[23]。據報道[24]，可以通過阻斷糖尿病動物的RAS，從而減少肌纖維膜和SR重構引起的Ca2+代謝異常，來預防部分心臟功能的改變。

2.8線粒體功能障礙? 最近的研究表明[25]，線粒體功能障礙在DCM的發病機制中起著關鍵作用。線粒體通過氧化磷酸化和ATP的產生為細胞提供能量。糖尿病患者心肌細胞的線粒體中，蛋白組成的結構和功能都發生了改變，參與氧化磷酸化的蛋白表達減少，線粒體氧化能力受損，ATP產生減少，最終導致心肌收縮力障礙[26]。值得注意的是，過氧化氫酶、金屬硫蛋白或錳超氧化物歧化酶的過表達可保護心肌細胞收縮力，逆轉線粒體的結構和功能變化[27]。人類心臟的線粒體功能是用磷酸肌苷/ATP比值來測量的，與健康受試者相比，無冠心病史的T1DM型和T2DM患者的磷酸肌苷/ATP比值顯著降低，并與舒張功能障礙的程度有關。

2.9表觀遺傳學? 表觀遺傳學是對基因表達或細胞表型的遺傳變化機制而非DNA序列的變化的研究。其在DCM的結構變化和心臟重建方面的基因失調方面有潛在的作用[28]。這一過程主要由DNA甲基化和組蛋白修飾介導，而組蛋白修飾在調節基因表達中起重要作用。一些基因在葡萄糖水平升高的情況下表現出表觀遺傳的調控，并且有文獻正在試圖證實DCM中可能的表觀遺傳修飾[29]。

3 DCM的結構改變

復雜的病理生理改變最終導致了DCM的心臟結構改變，共同作用于心臟重塑。DCM患者的心臟結構發生了如下變化：①間質和血管周圍纖維化：間質纖維化是DCM的組織學特征和早期特征，并導致心臟順應性降低[30]。間質纖維化是局灶心肌細胞壞死的替代過程和促炎性結締組織細胞對病理觸發物的反應結果。單純的T2DM患者的舒張功能障礙與前膠原I型羧末端肽相關，提示心肌纖維化在糖尿病心肌功能障礙中的作用機制。②心肌細胞壞死：在糖尿病心臟組織活檢中，心肌細胞肥大是一種常見的現象。已有研究表明，長期代謝紊亂和微循環改變導致心肌細胞肥大、萎縮或心肌細胞壞死[31]。③肌肉原纖維逐漸消失：長期糖尿病后心肌纖維會減少。除了心肌纖維減少外，心肌纖維ATP酶活性也會減少[32]。心肌原纖維（心臟的主要收縮元素）嚴重的功能障礙和/或心肌原纖維的喪失會導致心輸出量的減少，這可能是糖尿病患者更易出現心衰的原因。④結締組織膠原形成增加：在DCM心臟的結締組織中，可以發現膠原蛋白在心室的內層、中層和外層蓄積。這種間質區的膠原沉積最終可導致心肌硬化，導致心功能障礙，最終導致心衰[32]。⑤反應性心室肥厚：DCM的自然病程包括一個潛在的亞臨床期，在這個亞臨床期，細胞結構的損傷和異常導致舒張功能障礙，進而發展為左室肥厚，最終導致收縮功能障礙[33]。⑥增厚和硬化的小冠狀動脈：糖尿病相關微血管重構的特征是基底膜增厚、玻璃樣小動脈硬化和毛細血管小動脈瘤的形成，這些都會導致心肌細胞損傷和間質纖維化[34]。

在疾病的早期，沒有實質性的心肌結構改變，只有心肌細胞的細微異常。隨后，心肌細胞損傷和丟失、心肌纖維化以及異常二尖瓣反流可能導致舒張功能障礙，此時射血分數（EF）通常正常或輕度降低，左室質量和室壁厚度僅輕度增加[35]。在疾病的晚期，心臟結構（顯著的左室體積、室壁厚度和質量增加）和功能改變（顯著的舒張功能障礙和EF降低）在高血壓和心肌缺血存在的情況下，可明顯的加速疾病的臨床惡化和左室收縮功能衰竭[36]。

4總結

高血糖和胰島素抵抗是DCM的關鍵因素。高血糖誘導的糖尿病患者心臟間質膠原沉積、纖維化會使心臟變硬，降低效率，嚴重而持久的間質纖維化會導致心臟衰竭。此外，高血糖誘導氧化應激引發一系列事件，導致心肌細胞肥大和死亡，心肌原纖維功能障礙和喪失。血管口徑的改變，如粥樣硬化的沉積、基底膜增厚或內皮損傷，使心臟灌注減少，最終導致心力衰竭。高血糖和胰島素抵抗似乎是觸發分子異常的中心，最終導致心臟病理性結構和功能的改變。目前還需進一步研究DCM的發病機制及病理過程，為DCM的治療做好理論基礎準備。

參考文獻：

[1]Cho NH，Shaw JE，Karuranga S，et al.IDF Diabetes Atlas：Global estimates of diabetes prevalence for 2017 and projections for 2045[J].Diabetes Res Clin Pract，2018（138）：271-281.

[2]Collaboration NCDRF.Worldwide trends in diabetes since 1980：a pooled analysis of 751 population-basedstudies with 4.4 million participants[J].Lancet，387（10027）：1513-1530.

[3]Alonso N，Moliner P，Mauricio D.Pathogenesis，Clinical Features and Treatment of Diabetic Cardiomyopathy[J].Adv Exp Med Biol，2018（1067）：197-217.

[4]Gilca GE，Stefanescu G，Badulescu O，et al.Diabetic Cardiomyopathy：Current Approach and Potential Diagnostic and Therapeutic Targets[J].J Diabetes Res，2017（2017）：1310265.

[5]Carpentier AC.Abnormal Myocardial Dietary Fatty Acid Metabolism and Diabetic Cardiomyopathy[J].Can J Cardiol，2018，34（5）：605-614.

[6]Mansor LS，Mehta K，Aksentijevic D，et al.Increased oxidative metabolism following hypoxia in the type 2 diabetic heart，despite normal hypoxia signalling and metabolic adaptation[J].J Physiol，2016，594（2）：307-320.

[7]Nakanishi T，Kato S.Impact of diabetes mellitus on myocardial lipid deposition：an autopsy study[J].Pathol Res Pract，2014，210（12）：1018-1025.

[8]Dey D，Basu D，Roy SS，et al.Involvement of novel PKC isoforms in FFA induced defects in insulin signaling[J].Molecular and Cellular Endocrinology，2006，246（1-2）：60-64.

[9]Bodiga VL，Eda SR，Bodiga S.Advanced glycation end products：role in pathology of diabetic cardiomyopathy[J].Heart Fail Rev，2014，19（1）：49-63.

[10]Deluyker D，Evens L，Bito V.Advanced glycation end products（AGEs）and cardiovascular dysfunction：focus on high molecular weight AGEs[J].Amino Acids，2017，49（9）：1535-1541.

[11]Li Z，Abdullah CS，Jin ZQ.Inhibition of PKC-theta preserves cardiac function and reduces fibrosis in streptozotocin-induced diabetic cardiomyopathy[J].Br J Pharmacol，2014，171（11）：2913-2924.

[12]Zakaria EM，El-Bassossy HM，El-Maraghy NN，et al.PARP-1 inhibition alleviates diabetic cardiac complications in experimental animals[J].Eur J Pharmacol，2016（791）：444-454.

[13]Al-Jiffri OH，Al-Sharif FM，Al-Jiffri EH，et al.Intrinsic disorder in biomarkers of insulin resistance，hypoadiponectinemia，and endothelial dysfunction among the type 2 diabetic patients[J].Intrinsically Disord Proteins，2016，4（1）：e1171278.

[14]Li S，Hong Y，Jin X，et al.A new Agkistrodon halys venom-purified protein C activator prevents myocardial fibrosis in diabetic rats[J].Croat Med J，2015，56（5）：439-446.

[15]符顯昭，馮雪萍，丘海先，等.降糖舒心方對糖尿病心肌細胞內質網應激Caspase-12凋亡旁路及心功能的影響[J].中華中醫藥學刊，2019（9）：2423-2427.

[16]Wagner S，Rokita AG，Anderson ME，et al.Redox regulation of sodium and calcium handling[J].Antioxid Redox Signal，2013，8（9）：1063-1077.

[17]薛瑞鳳，孫冬梅，郭淑香，等.大鼠糖尿病性心肌病的超聲心動圖研究[J].中華超聲影像學雜志，2008，17（10）：903-907.

[18]Singh RM，Waqar T，Howarth FC，et al.Hyperglycemia-induced cardiac contractile dysfunction in the diabetic heart[J].Heart Fail Rev，2018，23（1）：37-54.

[19]Zhang GX，Obata K，Takeshita D，et al.Evaluation of left ventricular mechanical work and energetics of normal hearts in SERCA2a transgenic rats[J].J Physiol Sci，2012，62（3）：221-231.

[20]Roger VL，Go AS，Lloyd-Jones DM，et al.Executive summary：heart disease and stroke statistics-2012 update：a report from the American Heart Association[J].Circulation，2012，125（1）：188-197.

[21]Ward ML，Crossman DJ.Mechanisms underlying the impaired contractility of diabetic cardiomyopathy[J].World J Cardiol，2014，6（7）：577-584.

[22]Joseph JJ，Echouffo Tcheugui JB，Effoe VS，et al.Renin-Angiotensin-Aldosterone System，Glucose Metabolism and Incident Type 2 Diabetes Mellitus：MESA[J].J Am Heart Assoc，2018，7（17）：e009890.