阿爾茨海默病新藥的臨床實驗研究

楊聯勇 沈金娥

摘要：癡呆是一種以認知功能缺損為核心癥狀的獲得性智能損害綜合癥，屬于慢性進展性疾病，嚴重影響患者的生活質量。導致癡呆的疾病中阿爾茨海默病（AD）占3/4，其余還包括血管性癡呆（VaD）、混合型癡呆、路易體癡呆、額顳葉癡呆等。AD已成為影響我國經濟社會發展的重大公共衛生健康問題和社會問題，但目前為止，獲得批準治療AD的藥物只有膽堿酯酶抑制劑和NMDA受體拮抗劑兩類，這些藥物只能控制癥狀，而無法達到疾病修飾治療（DMT）的效果。此外，國外最近十年被批準進行的AD臨床實驗較少，且失敗率較高，目前尚未開發出具有DMT效果的AD治療藥物。本文從AD相關的神經退行性病理變化、AD相關臨床實驗研究作一綜述，為開發新的AD治療靶點提供參考依據。

關鍵詞：阿爾茨海默病;β淀粉樣蛋白;Tau蛋白;Aβ單克隆抗體

中圖分類號：R749.1+6? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.02.014

文章編號：1006-1959（2020）02-0050-03

Abstract：Dementia is an acquired mental impairment syndrome with cognitive impairment as its core symptom. It is a chronic progressive disease that seriously affects the quality of life of patients. Alzheimer's disease （AD） accounts for 3/4 of the diseases that cause dementia. The rest also include vascular dementia （VaD）， mixed dementia， Lewy body dementia， frontotemporal dementia， and so on. AD has become a major public health health issue and social issue that affects China's economic and social development， but so far， the only drugs approved for treating AD are cholinesterase inhibitors and NMDA receptor antagonists. These drugs can only control symptoms ， And can not achieve the effect of disease modification treatment （DMT）. In addition， few AD clinical trials have been approved in foreign countries in the last ten years， and the failure rate is high. At present， no AD treatment drug with DMT effect has been developed. This article reviews the AD-related neurodegenerative pathological changes and AD-related clinical experimental research， and provides a reference basis for the development of new AD treatment targets.

Key words：Alzheimer's disease;β amyloid;Tau protein;Aβ monoclonal antibody

癡呆（dementia）的癥狀特點是包括記憶、語言、執行和視空間功能、人格、行為等，2個及以上認知功能進展性的衰退，如血管性癡呆病、帕金森病等，其中阿爾茨海默病（AD）是目前為止最常見的癡呆原因，占癡呆患者的80%[1，2]，其已成為影響經濟和社會發展的重大公共衛生健康問題和社會問題[3]。截止到2019年2月，美國FDA一共批準了132種治療AD藥物的臨床實驗，其中有28種藥物處于Ⅲ期臨床實驗階段，有74種藥物處于Ⅱ期臨床實驗階段，有30種處于Ⅰ期臨床實驗階段[4]。這些藥物包括小分子化學藥物以及生物制劑，是目前可用于治療AD的最好藥物，但總體上這些藥物的平均療效有限，且也無法改變潛在的神經退行性變的過程。而正在研發的AD治療藥物作用靶點主要針對導致病理變化的病因，也有針對其他靶點的治療，包括神經保護、抗神經炎癥反應、干預代謝、增強認知功能、治療神經精神癥狀等。以病理變化的上游階段作為治療靶點，已經成為關注的焦點。本文通過對AD相關的神經退行性病理變化及目前治療現狀作一綜述，以期深刻理解AD的病理變化，為下一步開發新的AD治療靶點提供一些啟示。

1 AD相關的神經退行性病理變化

1.1淀粉樣蛋白瀑布效應假說? AD的淀粉樣蛋白假說的中心就是淀粉樣蛋白前體（APP）代謝異常，導致Aβ產生。分泌酶裂解APP過程異常，特別是γ和β分泌酶基因突變，也可導致異常產物Aβ出現[5]。Aβ能夠激活瀑布效應，導致突觸損傷和神經元死亡，最終出現AD的特征病理學改變，即淀粉樣斑塊和由大量過度磷酸化Tau蛋白組成的神經元纖維纏結（NFT），這些病理學變化最終可導致神經退行性變[6]。

1.2 Tau蛋白假說? Tau蛋白是一種在神經元中表達的蛋白，正常的功能是穩定細胞骨架中的微管。Tau蛋白過度磷酸化會出現沉積，形成NFT，并在神經細胞中大量聚集，而后NFT和細胞內的蛋白異常結合，阻礙蛋白的正常生理功能。研究發現[7]，Aβ聚集后會啟動Tau蛋白過度磷酸化。此外，有證據表明[8]，毒性Tau蛋白會通過反饋機制增加Aβ產生。

1.3膽堿能假說? 在20世紀70年代，AD的首次突破就是證實AD患者大腦中膽堿能神經元缺陷，其主要是由乙酰膽堿轉移酶功能缺陷所致;同時研究發現，乙酰膽堿在記憶和學習中起關鍵作用，從而提出了AD膽堿能假說，并開發出增加膽堿能活性治療AD的方案[9]。膽堿能活性降低是神經退行性變的末期階段特征，膽堿酯酶抑制劑可以阻斷膽堿酯酶的作用，從而阻止乙酰膽堿在突觸間隙被降解，增強膽堿能神經元的傳遞。

1.4興奮毒性? 興奮毒性定義為谷氨酸鹽神經遞質過量或者是NMDA受體過度激活，在AD神經元缺失發展中具有重要作用。神經元興奮毒性最終引起大量鈣離子流入細胞內，導致神經元死亡。有研究認為[10]，膽堿能神經元缺失受到此過程影響。

AD發病相關的其他機制還包括氧化應激、線粒體功能障礙、神經炎癥反應、血管疾病、突觸功能障礙、糖代謝紊亂等，尚未開發出相關的藥物，針對這些靶點的治療方案，多處于臨床實驗階段。目前治療AD的藥物可以分為兩類，第一類膽堿酯酶抑制劑，代表藥物是多奈哌齊，卡巴拉汀和加蘭它敏，可以用于任何階段的AD癡呆;第二類NMDA受體拮抗劑，代表藥物是美金剛，被批準用于中-重度AD癡呆。在病程的合適階段使用這些藥物，可增加患者及照料人員的生活質量，但是無法改變疾病進展或者是認知功能衰退的速度。

2 AD的相關臨床實驗

2.1抗淀粉樣蛋白治療? 根據淀粉樣蛋白瀑布假說，AD最早的表現是毒性老年斑塊，Aβ是老年斑塊形成的始動因子，也是老年斑塊核中的核心成分，研究發現[11]，在AD癡呆癥狀出現前20年就已經出現了Aβ。有研究發現[12]，Aβ誘發Tau蛋白過度磷酸化，然后通過微管運輸的方式，將P-Tau傳播至臨近的神經元，最終導致大量神經元死亡。采用這種原理開發的一類藥物就是Aβ單克隆抗體（被動免疫療法）。最近，國外備受矚目的幾項臨床實驗正在進行中，這些藥物總體上有3種不同的作用靶點，分別為直接拮抗Aβ的單克隆抗或是作用于APP裂解的β或γ分泌酶。

2.1.1 Aβ單克隆抗體? Bapineuzumab是一種Aβ的單克隆抗體，于2007～2012年進行了Ⅲ期臨床實驗，用于治療輕到中度的AD患者，在ApoEε4攜帶者中可以降低淀粉樣蛋白聚集率。盡管開始時制定的治療目標是改善認知或者執行功能，但卻無法證實該藥物有任何療效。另外一種單克隆抗體Solanezumab在2012年完成兩項Ⅲ期臨床實驗，用于治療輕到中度的AD患者，但無法達到預設的治療終點。Honig LS等[13]研究顯示，單克隆抗體Solanezumab治療患有較輕癥狀的AD患者，可輕微改善患者認知功能;隨后的延長研究中，對之前使用安慰劑的患者改用單克隆抗體Solanezumab，結果顯示兩組患者認知功能評分的差異持續了2年左右，提示其療效有限，且單克隆抗體Solanezumab只是在安慰劑對照階段具有潛在的改善疾病的療效;其第三階段研究已經于2019年完成，對AD所致輕度認知障礙患者（MMSE評分20～26）使用單克隆抗體Solanezumab，結果顯示兩組患者在認知功能療效方面無顯著差異。Aducanumab是最新的Aβ單克隆抗體臨床實驗，在亞臨床和輕度AD患者中已經獲得出較好的效果。Budd Haeberlein S等[14]研究通過對165例亞臨床和輕度AD患者中進行了Ⅰ期臨床實驗，結果證實藥物以劑量依賴的方式降低大腦中的Aβ，隨訪1年后進行簡易精神狀態評測（MMSE）和臨床癡呆評分，其結果同樣顯示以劑量依賴的方式減緩上述評分衰退，Ⅲ期臨床實驗即將展開。

2.1.2 β分泌酶? 降低大腦Aβ斑塊含量的方法是抑制裂解APP產生Aβ的酶。目前，正在開發多種藥物針對β分泌酶（BACE1），這是一種產生Aβ必不可少的一種酶。早期的BACE1抑制劑在臨床實驗中沒有獲得有意義的結果，但Kennedy ME等[15]研究中藥物Verubecestat其可使大腦Aβ水平降低40倍，且在早期的臨床實驗中顯示出良好的安全性。Jacobsen H等[16]聯合使用Aβ單克隆抗體和BACE1抑制劑的實驗中發現，其可顯著降低淀粉樣轉基因小鼠體內的Aβ含量。目前在人體上進行的聯合療法實驗尚未開展，很多專家相信使用聯合療法可以清除Aβ，并最終取得AD治療的成功[17]。

2.1.3 γ分泌酶? Semagacestat是一種小分子量的γ分泌酶抑制劑，其臨床Ⅲ期實驗有超過3000例的患者參與，相較于對照組，治療組認知功能并沒有改善，且在較高劑量組中出現了認知功能惡化的現象，因此該項實驗于2010年已經終止。Tarenflurbil是由NSAID類藥物氟比洛芬衍生開發的新藥，主要通過調節γ分泌酶降低Aβ水平。但在臨床Ⅲ期實驗中，相比對照組，治療組在認知和執行功能的改善方面仍沒有效果。

2.2 Tau蛋白靶點治療? 過度磷酸化的Tau蛋白（P-Tau）是AD的病理特征神經元纖維纏結的主要組成成分，很可能是AD癥狀的直接病因。目前，降低Tau蛋白的藥物也在研發中，臨床實驗包括阻斷過度磷酸化，靶向穩定微管和抑制Tau蛋白聚集。

鋰鹽和丙戊酸鹽可能通過抑制Tau蛋白磷酸化而起作用。一項Tau蛋白聚集抑制劑Methylthioninium的Ⅱ期臨床實驗通過對輕度和中度AD患者中進行50周治療，結果證實患者的認知功能從治療中獲益，正計劃進行Ⅲ期臨床實驗[18]。很多不同的Tau蛋白疫苗在動物模型實驗中顯示出較高的安全性和有效性，Novak P等[19]研究采用抗Tau蛋白藥物治療AD患者，結果顯示其在首次人體試驗中具有良好的安全性和免疫原性。針對Tau蛋白的其他多項早期實驗在同時進行中，結果尚未公布。

干擾AD發病基因或者是AD相關的mRNA的靶向治療策略是一種治療AD的新方法。反義寡核苷酸是一種長度范圍在18～30個堿基對的多聚核苷酸，可以調節靶點mRNA的表達過程。反義寡核苷酸作用的靶位取決于目標mRNA的堿基序列。通過設計合成特異性結合Tau蛋白mRNA的反義寡核苷酸，靶向降低Tau蛋白相關基因的表達豐度，可以對AD起到治療作用。目前基于干擾RNA原理開發的一種反義寡核苷酸藥物，正在進行Ⅱ期臨床實驗，預計于2020年完成。

2.3神經元回路? 對于一些以Aβ作為靶點的藥物大型臨床實驗的失敗，其可能與異常的Aβ蛋白和AD發病有關，但是臨床癥狀的進展更可能是由于神經元網絡的障礙所致。γ波是一種高頻率的腦電波，與整個大腦中神經元間的信號傳遞有關。Iaccarino HF等[20]研究發現，在AD大鼠模型中用γ波刺激可以降低大腦中Aβ沉積，改善AD大鼠的記憶功能，該實驗采用的是非侵入性的40 Hz光刺激，是一種可以興奮大鼠皮質欲望區的波段;該種方法同時在進行小規模的早期臨床實驗，通過對AD患者采用視覺和聽覺刺激，但研究結果尚未公布。

3總結

AD是最常見的癡呆類型，其患病率及致殘率高、病程長，醫療花費較高，給家庭和社會帶來沉重的經濟負擔。以淀粉樣蛋白瀑布效應假說、Tau蛋白假說、膽堿能假說、興奮毒性的AD神經退行性病理變化為主的靶向治療已成為臨床研究的重點及熱點。但目前可用的藥物其療效相對有限，因此需要開發出新的AD治療藥物。Aβ及Tau蛋白在AD的發生發展過程中具有重要作用，關于抗淀粉樣蛋白治療、Tau蛋白靶點治療及神經元回路治療的研究正在臨床實驗中，有望具有DMT療效，但是實驗結果仍需要謹慎對待，其實驗旨在為AD治療提供方向。

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收稿日期：2019-10-19;修回日期：2019-10-27

編輯/杜帆