實時剪切波彈性成像在拉米夫定治療乙肝纖維化過程中的療效評估作用

宋會明 鄭媛媛 孫麗萍 葉爭渡 魯葆春

[摘要] 目的 探討實時剪切波彈性成像在評估拉米夫定治療乙肝纖維化臨床療效中的作用。 方法 選取2017年1月～2018年1月我院收治的80例乙肝纖維化患者，根據隨機數字法分為對照組和觀察組，每組40例。對照組采用常規治療，觀察組在對照組的基礎上給予拉米夫定進行治療，治療6個月。比較兩組治療前后肝功能、肝纖維化指標，利用實時剪切波彈性成像評估兩組治療前后肝臟彈性模量值及肝穿刺活檢情況，并進行比較。 結果 兩組治療后AST、ALT、TBIL水平均明顯低于治療前，差異有統計學意義（P<0.05）;觀察組治療后AST、ALT、TBIL水平均明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;兩組治療后HA、LN、PⅢPN-P、CL-Ⅳ水平及楊氏彈性模量值均顯著低于治療前，差異有統計學意義（P<0.05）;觀察組治療后HA、LN、PⅢPN-P、CL-Ⅳ水平及楊氏彈性模量值均顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;與治療前相比，兩組治療后肝穿刺活檢結果均有好轉，尤其是匯管區、肝小葉內炎癥及肝纖維化改善明顯。 結論 實時剪切波彈性成像作為肝臟硬度定量檢測的無創性技術，可用于拉米夫定治療乙肝纖維化臨床療效評估的重要方法。

[關鍵詞] 實時剪切波彈性成像;拉米夫定;乙肝纖維化;肝功能

[中圖分類號] R445.1;R512.62;R575.2? ? ? ?[文獻標識碼] B? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2020）02-0135-04

Effect of real-time shear wave elastography in the evaluation of the efficacy of lamivudine in the treatment of hepatitis B fibrosis

SONG Huiming1? ?ZHENG Yuanyuan1? ?SUN Liping2? ?YE Zhengdu3? ?LU Baochun4

1.Department of Ultrasonography， Shaoxing Peoples Hospital in Zhejiang Province? Zhejiang University Shaoxing Hospital， Shaoxing? ?312000， China; 2.Department of Pathology， Shaoxing Peoples Hospital in Zhejiang Province? Zhejiang University Shaoxing Hospital， Shaoxing? ?312000， China; 3.Ultrasound Imaging Department， the First Affiliated Hospital of Zhejiang University， Hangzhou? ?310000， China; 4.Department of Hepatobiliary Surgery， Shaoxing Peoples Hospital in Zhejiang Province? Zhejiang University Shaoxing Hospital， Shaoxing? ?312000， China

[Abstract] Objective To discuss the effect of real-time shear wave elastography in the evaluation of the clinical efficacy of lamivudine in the treatment of hepatitis B fibrosis. Methods 80 patients with hepatitis B fibrosis in our hospital from January 2017 to January 2018 were selected. According to the random number method， they were divided into the control group and the observation group， 40 cases in each group. The control group was treated with routine treatment， and the observation group was treated with lamivudine on the basis of the control group. The two groups were treated for 6 months. The liver function and liver fibrosis indices before and after treatment were compared between the two groups. The real-time shear wave elastography was used to evaluate the liver elastic modulus and liver biopsy results before and after treatment between the two groups， and these indexes were compared. Results After treatment， the levels of AST， ALT and TBIL of the two groups were significantly lower than those before treatment， and the difference is statistically significant（P<0.05）. The levels of AST， ALT and TBIL in the observation group were significantly lower than those in the control group， and the difference is statistically significant（P<0.05）. After treatment， the levels of HA， LN， PⅢPN-P， CL-Ⅳ and Young's elastic modulus of the two groups were significantly lower than those before treatment， and the difference is statistically significant（P<0.05）. The levels of HA， LN， PⅢPN-P， CL-Ⅳ and Young's elastic modulus in the observation group were significantly lower than those in the control group， and the difference is statistically significant（P<0.05）. Compared with that before treatment， the liver biopsy of the two groups were improved after treatment. In particular， inflammations， liver fibrosis in the portal area and hepatic lobule were improved significantly. Conclusion Real-time shear wave elastography is a non-invasive technique for quantitative detection of liver hardness and can be used as an important method for the clinical evaluation of lamivudine in the treatment of hepatitis B fibrosis.

[Key words] Real-time shear wave elastography; Lamivudine; Hepatitis B fibrosis; Liver function

肝纖維化是慢性肝病、肝硬化的病理基礎，乙型肝炎病毒感染是肝內結締組織增生的常見病因[1]。拉米夫定作為臨床抗病毒治療的核苷類似藥物，被廣泛用于治療慢性肝病、肝硬化[2]。有報道稱，早期診斷肝纖維化、早期抗病毒治療能抑制肝硬化病情進展[3，4]。實時剪切波彈性成像作為新型超聲成像技術，具有無創、簡便、安全等諸多優勢，能較準確地評估組織彈性硬度[5，6]。本研究旨在探討實時剪切波彈性成像在評估拉米夫定治療乙肝纖維化臨床療效中的作用，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月～2018年1月我院收治的80例乙肝纖維化患者，根據隨機數字法，分為對照組和觀察組，每組40例，對照組采用常規治療，觀察組在對照組的基礎上給予拉米夫定進行治療。對照組中，男25例，女15例，年齡18～67歲，平均（38.3±4.7）歲，病程3～10年，平均（5.8±2.3）年;觀察組中，男26例，女14例，年齡19～68歲，平均（38.7±4.5）歲，病程3～10年，平均（5.7±2.4）年。所有患者經超聲引導下肝穿刺，活檢標本均符合肝纖維化病理診斷，符合2000年修訂的《病毒性肝炎防治方案》中相關診斷標準[7]，排除自身免疫性肝炎、丙型肝炎、酒精性肝炎等肝病患者。本研究經我院倫理委員會批準同意，并簽署知情同意書。兩組性別、年齡、病程一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

對照組入院后接受降酶、保肝等常規治療，觀察組在對照組治療基礎上口服100 mg拉米夫定（蘇州葛蘭素史克制藥有限公司，國藥準字H20030581），1次/d，兩組均治療6個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 肝功能指標? 清晨空腹抽取約5 mL外周靜脈血，分離血清，利用肝功能相應試劑盒檢測兩組患者治療前后肝功能指標谷草轉氨酶（Aspartate aminotransferase，AST）、谷丙轉氨酶（Glutamic pyruvic tran-saminase，ALT）、總膽紅素（Total bilirubin，TBIL）水平。

1.3.2 肝纖維化指標? 利用酶聯免疫吸附法，檢測兩組患者治療前后肝纖維化指標透明質酸（Hyaluronic acid，HA）、層黏蛋白（Laminin，LN）、三型前膠原N端肽（Ⅲ procollagen amino terminal peptide，PⅢPN-P）、Ⅳ型膠原蛋白（Ⅳ procollagen，CL-Ⅳ）水平。

1.3.3 肝臟彈性模量值? 利用Logiq E8超聲診斷儀，借助實時剪切波彈性成像技術，選用SC6-1凸陣探頭，頻率設為1～6 MHz，囑患者平臥位，將其右上肢抬高，探頭置于右側4～7肋間隙，常規掃描，待肝臟合適切面清晰顯示后，開啟實時剪切波彈性成像功能，取樣框置于右肝實質，距肝包膜下1 cm處，避開管道結構，告知患者屏住呼吸成像，選取成像區為約1.5 cm2的圓形區，記錄楊氏彈性模量均值，重復5次，取平均值。

1.3.4 肝穿刺活檢情況? 實時剪切波彈性成像檢測后一周內，在彩色多普勒超聲引導下，經皮肝穿刺活組織，進行病理活檢。局麻下18G穿刺針，切割2 cm長連續完整肝組織條，組織條置于10%甲醛溶液固定，石蠟包埋后切片處理，常規IE染色、網織纖維染色后，肝纖維化病理診斷。肝臟炎癥活動度（G）分期標準為：無炎癥為G0;匯管區炎癥、變性，少數點狀壞死為G1;輕度碎屑壞死（PN）或嗜酸小體，點、灶狀壞死為G2;中度PN融合壞死或見橋接壞死（BN）為G3;重度PN，廣泛BN，累及多個小葉，多小葉壞死為G4。從G0到G4，炎癥活動度越來越高。肝臟纖維化程度（S）分期標準：無纖維化為S0;匯管區纖維化擴大，局限竇周及小葉內纖維化為S1;匯管區周圍纖維化，纖維間隔形成，小葉結構保留為S2;纖維間隔伴小葉結構紊亂，無肝硬化為S3;早期肝硬化為S4。從S1到S4，纖維程度越來越重。

1.4 統計學方法

采用SPSS18.0統計學軟件進行分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后肝功能指標比較

兩組患者治療前AST、ALT、TBIL水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）;兩組患者治療后AST、ALT、TBIL水平較治療前均明顯降低，差異有統計學意義（P<0.05）;觀察組治療后AST、ALT、TBIL水平均明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療前后肝纖維化指標及楊氏彈性模量值比較

兩組患者治療前HA、LN、PⅢPN-P、CL-Ⅳ水平及楊氏彈性模量值比較，差異無統計學意義（P>0.05）;兩組患者治療后HA、LN、PⅢPN-P、CL-Ⅳ水平及楊氏彈性模量值均明顯低于治療前，差異有統計學意義（P<0.05）;觀察組治療后HA、LN、PⅢPN-P、CL-Ⅳ水平及楊氏彈性模量值均顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2、封三圖7、封三圖8。

2.3 兩組患者治療前后肝穿刺活檢結果比較

與治療前相比，兩組患者治療后肝組織活檢結果均有所好轉，尤其是匯管區、肝小葉內炎癥及肝纖維化改善明顯，見表3。

3 討論

在長期炎性作用下，慢性乙型肝炎患者會活化肝星狀細胞，大量沉積細胞外基質，最終引發肝纖維化、肝硬化[8]。肝纖維化可進展為肝硬化，但其過程是可逆的，如及時發現、治療，能有效抑制病情進展，提高患者預后質量[9]。

抗病毒治療是目前治療肝纖維化的經典療法，拉米夫定為公認的抗病毒治療藥物，作用機制主要為：（1）通過阻止乙肝病毒DNA鏈合成，抑制乙肝病毒復制;（2）抑制乙肝病毒聚合酶活性，阻斷乙肝病毒復制，減少肝細胞炎性壞死;（3）阻斷肝星狀細胞激活，抑制病情進展。大量研究證實，肝纖維化程度對拉米夫定藥物治療效果的評估具有重要的臨床參考價值[10]。肝穿刺活檢是目前診斷肝纖維化、肝硬化的“金標準”，但該檢查方法存在一定的創傷性，操作較為復雜，易引起并發癥，且一次肝穿刺活檢不能準確反映整個病情變化[11]。有研究表明，血清肝功能指標ALT、AST、TBIL及肝纖維化指標HA、LN、PⅢPN-P、CL-Ⅳ與肝纖維化程度具有明顯相關性，能較好反映肝纖維化程度，臨床常用于評估肝纖維化程度、監測肝纖維化治療效果[12，13]。本研究發現，觀察組患者治療后AST、ALT、TBIL及HA、LN、PⅢPN-P、CL-Ⅳ水平均明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），表明拉米夫定能有效抑制乙肝病毒，改善患者肝纖維化程度及肝功能。

隨著肝纖維化的進展，肝臟硬度也相應增加[14-16]。經皮肝穿刺病理活檢雖然是診斷肝纖維化的金標準，但由于該檢查方法具有有創性，難以廣泛開展，故急需尋求一種無創、安全的檢查方式，用于評估肝纖維化程度及纖維化的動態進展。實時剪切波彈性成像通過多波成像平臺，發射不同模式的超聲波，連續聚集不同深度，從而形成剪切波，檢測組織密度，獲取組織的楊氏彈性模量值，定量分析該區的組織彈性硬度[17-18]。大量文獻證實，彈性成像技術在評估感應度、肝纖維化程度方面具有較多優勢，且在肝纖維化程度評估方面具有較高的敏感性和特異度[19-21]。本研究發現，觀察組患者治療后楊氏彈性模量值顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），表明拉米夫定能顯著改善肝纖維化程度，借助實時剪切波彈性成像技術，動態監測拉米夫定治療乙肝纖維化的臨床療效，可將其作為定量評估治療乙肝纖維化的無創性指標，利用組織彈性模量等力學屬性，定量、客觀地分析肝臟早期纖維化程度。彈性模量值經系統自動計算，以客觀數據直觀反映纖維化程度，彈性模量值越高代表肝纖維化程度越重。本研究發現，兩組患者治療后肝組織活檢較治療前均有好轉，尤其是匯管區、肝小葉內炎癥及肝纖維化改善明顯，表明拉米夫定在治療乙肝纖維化時，能促進肝纖維降解及吸收，從而改善肝纖維化程度。

綜上所述，實時剪切波彈性成像作為肝臟硬度定量檢測的無創性技術，可作為拉米夫定治療乙肝纖維化臨床療效評估的重要方法，值得在臨床推廣應用。

[參考文獻]

[1] 陶國運，張麗，孫昳，等. HBV感染者肝臟彈性模量值及血清肝纖維化指標與肝纖維化的相關研究[J]. 中華臨床醫師雜志，2015，9（11）：2075-2079.

[2] 矯敏，董惠惠. 實時剪切波彈性成像評估拉米夫定對慢性乙型肝炎肝纖維化療效的應用價值[J]. 世界華人消化雜志，2018，26（9）：504-508.

[3] Patel K，Bedossa P，Gastera L. Diagnosis of liver fibrosis：Present and future[J]. Seminars in Liver Disease，2015， 35（2）：166-183.

[4] Lurie Y，Webb M，Gyttr-kuint R，et al. Non-invasive diagnosis of liver fibrosis and cirrhosis[J]. World Journal of Gastroenterology，2015，21（41）：11567-11583.

[5] Pfeifer L，Zopf S，Siebler J，et al. Prospective evaluation of acoustic radiation force impulse（ARFI）elastography and high-frequency B-mode ultrasound in compensated patients for the diagnosis of liver fibrosis/cirrhosis in comparison to mini-laparoscopic biopsy[J]. Ultraschall Med，2015，36（6）：581-589.

[6] Fernandez M，Trepo E，Degre D，et al. Transient elastography using fibroscan is the most reliable noninvasive method for the diagnosis of advanced fibrosis and cirrhosis in alcoholic liver disease[J]. European Journal of Gastroenterology&Hepatology，2015，27（9）：1074-1079.

[7] 中華醫學會傳染病，寄生蟲病學分會，肝病學分會. 病毒性肝炎防治方案[J]. 中華內科雜志，2001，（1）：62-68.

[8] 劉慧平，李亮，王嘉儀，等. 實時二維剪切波彈性成像評價安絡化纖丸治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床意義[J]. 中西醫結合肝病雜志，2017，27（6）：371-374.

[9] 桑亮，王學梅，商功群，等. 實時剪切波彈性成像聯合血清指標預測肝纖維化的實驗研究[J]. 醫學影像學雜志，2017，27（4）：749-754.

[10] 史紅梅，王倩暉，高莉. 應用實時剪切波彈性成像評價替比夫定對慢性乙型病毒肝炎肝纖維化的治療效果初步研究[J]. 中國臨床醫學影像雜志，2015，26（6）：405-407.

[11] 盧超政. 實時剪切波彈性成像對慢性乙型肝炎患者早期肝纖維化的診斷價值[J]. 現代診斷與治療，2016，27（19）：3656-3657.

[12] 單妍，夏冰，何萍，等. 實時剪切波彈性成像檢測免疫清除期慢性乙型肝炎患者肝纖維化程度的研究[J]. 臨床超聲醫學雜志，2017，19（10）：663-665.

[13] 孫月，韋嘉，陸永萍，等. 實時剪切波超聲彈性成像對慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化分期的定量分析[J]. 昆明醫科大學學報，2016，37（11）：55-59.

[14] Song PF，Mellema DC，Sheedy SP，et al. Performance of 2-dimensional ultrasound shear wave elastography in liver fibrosis detection using magnetic resonance elastography as the reference standard a pilot study[J]. J Ultras Med，2016，32（2）：401-412.

[15] 陳雪梅，江小英，盧詠梅，等. 聲脈沖輻射力成像與實時剪切波彈性成像診斷肝纖維化程度的價值研究[J]. 中國全科醫學，2017，20（30）：3796-3802.

[16] 熊慧，毛龍細，熊小蔚，等. 有創性與無創性檢測肝纖維化分期對比研究[J]. 中國醫學創新，2018，15（31）：5-8.

[17] 毛翠蓮，林紅軍，鞏海燕. 實時剪切波彈性成像技術在慢性乙型肝炎肝纖維化程度定量評估中的臨床研究[J].南京醫科大學學報，2015，35（8）：1142-1145.

[18] 鄭劍，曾婕，鄭榮琴，等. 二維剪切波彈性成像、瞬時彈性成像、實時組織彈性成像診斷肝纖維化的效能比較[J].中華醫學超聲雜志，2016，13（7）：496-500.

[19] 李昶玥，鄭穎，張嫄，等. 實時二維剪切波彈性成像技術無創評價肝纖維化程度及其與病理分期的相關性研究[J]. 臨床超聲醫學雜志，2018，20（8）：518-521.

[20] 侯勝旗. 實施剪切波彈性成像診斷慢性乙型肝炎肝臟纖維化的臨床價值[J]. 影像研究與醫學應用，2018，2（20）：82-83.

[21] 么曉偉，李曉永. 慢性乙型肝炎肝纖維化患者實施剪切波彈性成像的應用價值分析[J]. 世界華人消化雜志，2018，26（15）：932-938.

（收稿日期：2019-06-20）