Bing-Neel綜合征1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王淵文 劉淑艷 鄭智茵

[摘要] 華氏巨球蛋白血癥（Waldenstroms macroglobulinemia，WM）是一種以骨髓或肝、脾、淋巴結(jié)內(nèi)漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞浸潤和血清中存在大量單克隆IgM為特征的惡性漿細(xì)胞病。Bing-Neel綜合征是華氏巨球蛋白血癥的一種罕見的疾病表現(xiàn)，由惡性漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞浸潤中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起。本文報(bào)道1例Bing-Neel綜合征并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)就其臨床表現(xiàn)、輔助檢查及治療原則等進(jìn)行討論。

[關(guān)鍵詞] 華氏巨球蛋白血癥;Bing-Neel綜合征;MYD88;伊布替尼

[中圖分類號] R733? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] C? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）02-0151-04

A case report of Bing-Neel syndrome and literature review

WANG Yuanwen1? ?LIU Shuyan1， 2? ?ZHENG Zhiyin1， 2

1.The First Clinical Medical College， Zhejiang University of Traditional Chinese Medicine， Hangzhou? ?310053， China; 2.Department of Hematology， The First Affiliated Hospital of Zhejiang University of Traditional Chinese Medicine， Zhejiang Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine， Hangzhou? ?310000， China

[Abstract] Waldenstrom's macroglobulinemia （WM） is a malignant plasma cell disease characterized by plasma cell-like lymphocyte infiltration in the bone marrow， liver， spleen， and lymph nodes， and a large amount of monoclonal IgM in serum. Bing-Neel syndrome is a rare disease manifestation of Waldenstrom's macroglobulinemia caused by malignant plasmacytoid lymphocytes infiltrating the central nervous system. This paper reported one case of Bing-Neel syndrome and discussed the clinical manifestations， auxiliary examinations， and treatment principles in conjunction with relevant literature.

[Key words] Waldenstrom's macroglobulinemia; Bing-Neel syndrome; MYD88; Ibupotinib

華氏巨球蛋白血癥（Waldenstroms macroglobulinemia，WM）是一種B細(xì)胞慢性淋巴增殖性疾病，以漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞浸潤骨髓同時伴血清單克隆性免疫球蛋白M（Immunoglobulin M，IgM）增高為特點(diǎn)。根據(jù)2016年世界衛(wèi)生組織淋巴瘤分類顯示，WM屬于成熟B細(xì)胞淋巴瘤中淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤（Lymphoplasmacytic lymphoma，LPL）亞型[1]。該病屬于罕見病，約占所有非霍奇金淋巴瘤的2%，是由小B淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞組成的低度惡性腫瘤，通常累及骨髓，可同時伴有淋巴結(jié)和脾臟或其他結(jié)外器官受累，同時不符合任何其他一種伴有漿細(xì)胞分化的小B淋巴細(xì)胞腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。其臨床表現(xiàn)呈多樣性， 但主要以高黏滯血癥、貧血、肝脾淋巴結(jié)腫大等為特點(diǎn)。許多WM患者具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）癥狀，主要是由于高IgM造成的高黏滯血癥引起的，如頭痛、視力改變、精神錯亂、中風(fēng)和顱內(nèi)出血等。由漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞浸潤中樞神經(jīng)系統(tǒng)（Bing-Neel綜合征）引起的中樞神經(jīng)癥狀則十分罕見[3]。本文報(bào)道1例Bing-Neel綜合征并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)就其臨床表現(xiàn)、輔助檢查及治療原則等進(jìn)行討論以提高臨床醫(yī)生對本病的認(rèn)識。

1 臨床資料

患者，男，58歲，因“確診淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤近1年，頭痛嘔吐2 d”于2010年9月16日入院。患者自2009年3月起出現(xiàn)不明原因的乏力、盜汗伴皮膚瘙癢癥狀，后者以雙下肢足踝部較明顯，無畏寒發(fā)熱、咳嗽咳痰，無頭暈、視力模糊及鼻出血等癥狀，自覺逐漸消瘦，2個月內(nèi)體重減輕5 kg。2009年8月查血常規(guī)：血紅蛋白95 g/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)4.9×109/L，PLT 115×109/L，C反應(yīng)蛋白61.6 mg/L，血沉140 mm/h，甲狀腺功能類無異常，抗核抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、抗人球蛋白試驗(yàn)無異常，腫瘤標(biāo)志物無明顯異常，血IgM 33.0 g/L，血kappa輕鏈7.74 g/L，尿kappa輕鏈0.30 g/L，β2-MG 3.17 mg/L，M蛋白鑒定：IgM kappa型。2009年9月16日就診我科，查單克隆IgM蛋白32.9 g/L，腎功能無異常，骨髓常規(guī)示紅細(xì)胞緡錢樣排列明顯，漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞占7.5%，漿細(xì)胞占1.0%，淋巴細(xì)胞占28.0%，骨髓染色體檢查：46，XY，t（11：14），全身扁骨X攝片無明顯異常。診斷為淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥。2009年9月行CHOP（環(huán)磷酰胺0.8g d1+楷萊60 mg d1+長春地辛4 mg d1+甲強(qiáng)龍60 mg d1～5）方案化療，化療1個療程后復(fù)查IgM 25.0 g/L。2009年10月再次予以原方案化療，2009年11月復(fù)查IgM 22.4 g/L，血kappa輕鏈5.72 g/L，尿kappa輕鏈0.27 g/L，此后規(guī)律服用瘤可燃2 mg po tid，期間監(jiān)測IgM水平在（20～30）g/L。2010年9月14日患者無明顯誘因下出現(xiàn)全頭部廣泛、持續(xù)、炸裂性疼痛，無頭暈，無視物旋轉(zhuǎn)，無眼前黑蒙，體位改變時出現(xiàn)嘔吐，嘔吐為胃內(nèi)容物，嘔吐后疼痛未見緩解，來我院就診，查體：貧血貌，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑4 mm，對光反射佳，無眼球震顫，頸軟，無抵抗，全身皮膚鞏膜無黃染，皮膚可見散在瘀斑，心肺聽診無殊，腹軟，無壓痛及反跳痛，肝肋下一指，質(zhì)地軟，無壓痛，脾肋下未及，四肢肌力、肌張力正常，病理反射未引出。行頭顱CT檢查未見明顯異常，頭顱MRI：大腦多發(fā)性腔隙性腦梗死，篩竇炎。2010年9月21日行腰穿，壓力：400 mmH2O;腦脊液常規(guī)：無色透明、潘氏試驗(yàn)陰性、白細(xì)胞數(shù)2×106/L、紅細(xì)胞數(shù)89×109/L;腦脊液生化：葡萄糖6.69 mmol/L、蛋白1412.0 mg/L、氯化物111 mmol/L、淀粉酶2.0 U/L、乳酸脫氫酶33.0 U/L、膽固醇0.1 mmol/L、腺苷脫氨酶1.7 U/L;腦脊液κ輕鏈52.1 mg/L;鏡檢示腦脊液中可見漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞（封三圖9）。復(fù)查頭顱CT：雙側(cè)半卵圓區(qū)腔隙灶。診斷為Bing-Neel綜合征，入院后予以抗炎、降顱壓等對癥支持治療后癥狀改變不明顯，2010年9月26日行FMD（氟達(dá)拉濱50 mg d1～3+米托蒽醌6 mg d1+地塞米松10 mg d1～5）方案化療，2010年10月1日加用美羅華600 mg治療，并予以甲氨蝶呤、阿糖胞苷間斷鞘內(nèi)注射共四次，化療后患者頭痛較前緩解，但出現(xiàn)重度骨髓抑制，并發(fā)嚴(yán)重肺部感染，經(jīng)搶救無效于2010年10月28日死亡。

2 討論

WM的CNS癥狀包括：頭痛、視力模糊、意識錯亂、認(rèn)知能力下降、麻木、感覺異常、聽力損失、中風(fēng)、其他局灶性或多病灶腦綜合征、彌漫性腦病、蛛網(wǎng)膜下腔出血等。這些癥狀可由漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞直接侵犯或間接由高黏滯血癥造成的。Bing-Neel綜合征特指由漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞侵犯血管周圍而不是由于高黏滯血癥造成的中風(fēng)或出血。Bing和Neel于1936年首次報(bào)道了2例高球蛋白血癥患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（感覺異常、頭痛和癱瘓），行尸檢發(fā)現(xiàn)漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并認(rèn)為該中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與此相關(guān)[4]。當(dāng)WM患者出現(xiàn)CNS癥狀時，需對產(chǎn)生CNS癥狀的原因作出分析。2017年Gustine JN[5]等對825例新診斷的WM患者進(jìn)行了大規(guī)模回顧性研究，結(jié)果顯示血清IgM水平在0～30 g/L、30～40 g/L、40～50 g/L、50～60 g/L和>60 g/L范圍內(nèi)的患者出現(xiàn)高黏滯血癥的幾率分別為0%、3%、22%、32%、67%。患者IgM水平較低時出現(xiàn)高黏滯血癥的幾率較小，隨著血清IgM水平的增加，患者出現(xiàn)高黏滯血癥的風(fēng)險(xiǎn)呈指數(shù)增加。Simon L等[6]在一項(xiàng)回顧性研究中顯示在診斷Bing-Neel綜合征時，患者的中位血清IgM水平為12.3 g/L。因此當(dāng)患者IgM水平較低時出現(xiàn)CNS癥狀時需考慮到漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞浸潤中樞的可能性。

目前Bing-Neel綜合征定義為WM伴隨小淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤C(jī)NS血管周圍[7]。診斷Bing-Neel綜合征的金標(biāo)準(zhǔn)是大腦或腦膜組織活檢證實(shí)淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤浸潤。當(dāng)有軟腦膜受累時，腦脊液可以找到惡性漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞，因此建議進(jìn)行反復(fù)的腦脊液檢查。腦脊液檢查為壓力增高，白細(xì)胞在100～500個/mm3，淋巴細(xì)胞增多，總蛋白>100 mg/dL，葡萄糖正常或降低，免疫固定電泳顯示單克隆的IgM kappa或lambda，流式細(xì)胞儀分析細(xì)胞表型為CD20（+），CD19（+），CD22（+），CD38（+），和（或）CD45（+），CD5（+）或者（-），CD10（-）[7-12]。腦脊液檢查最好是在MRI檢查后進(jìn)行，以免腦脊液取樣后腦膜發(fā)生非特異性強(qiáng)化。頭顱CT檢查可因腫塊或梗死呈現(xiàn)為低密度灶，或者因?yàn)橹刖W(wǎng)膜下腔出血呈現(xiàn)為高密度灶[9]。MRI經(jīng)常顯示病變部位水腫，表現(xiàn)為T2像和FLAIR高信號，增強(qiáng)后可正常[8-13]。MRI顯示侵犯的區(qū)域在FDG-PET（Fluorodeoxyglucose positron emission tomography）上顯示為低代謝的區(qū)域[10，13]。本病例在明確診斷為LPL/WM一年后出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，腦脊液檢查發(fā)現(xiàn)顱壓升高，并找到大量漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞，腦脊液κ輕鏈52.1 mg/L，遂考慮診斷為Bing-Neel綜合征。多個病例報(bào)告[7，14]顯示在骨髓、脾臟、淋巴結(jié)、肝臟活檢發(fā)現(xiàn)共同的病理檢查結(jié)果，骨髓活檢發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞結(jié)節(jié)性、彌漫性和（或）間質(zhì)性浸潤。腦組織尸檢發(fā)現(xiàn)病變部位顯示為柔軟的、局限性的、灰黃色或灰紅色的外觀。顯微鏡下發(fā)現(xiàn)Virchow-Robin區(qū)域周圍有漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞浸潤，成熟的漿細(xì)胞浸潤腦實(shí)質(zhì)。如前所述，漿細(xì)胞引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活性改變，如網(wǎng)狀細(xì)胞、泡沫狀組織細(xì)胞、星狀細(xì)胞和小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在Virchow-Robin 區(qū)域增值，在血管壁和腦白質(zhì)周圍有PAS（Periodic Acid-Schiff stain）陽性液體浸潤[7，8，13，14]。Treon等[15]發(fā)現(xiàn)超過90%的LPL/WM患者存在MYD88基因的突變，這種突變體可以引發(fā)白介素-1受體相關(guān)激酶介導(dǎo)的NF-κB信號的激活，促進(jìn)細(xì)胞增殖。這提示MYD88基因突變可作為LPL/WM較為特異的標(biāo)志。Stéphanie等[16]用一種高靈敏度的實(shí)時定量PCR（QPCR）技術(shù)證明，可在Bing-Neel綜合征患者的腦脊液中CD19（+）的B細(xì)胞上檢測到該基因的突變。此項(xiàng)技術(shù)的出現(xiàn)增加了Bing-Neel的診斷率。MYD88突變也可見于其他小B細(xì)胞淋巴瘤、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤等，因此MYD88突變是診斷的重要標(biāo)志，但非特異性診斷指標(biāo)。由于受限于當(dāng)時檢測技術(shù)，本病例未能行MYD88基因檢測。

Bing-Neel綜合征的預(yù)后不佳，國外一項(xiàng)多機(jī)構(gòu)回顧性研究顯示Bing-Neel綜合征患者預(yù)計(jì)3年的生存率為59%[17]，迄今為止尚無關(guān)于Bing-Neel綜合征最佳治療的共識。Bing-Neel綜合征的治療方案包括鞘內(nèi)、全身化療和放射治療，但無標(biāo)準(zhǔn)治療方案。目前用于治療Bing-Neel綜合征的化療方案按原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（Primary central nervous system lymphoma，PCNSL）的治療規(guī)范進(jìn)行調(diào)整，有多種治療方法，包括嘌呤類似物、苯達(dá)莫司汀、大劑量甲氨蝶呤或大劑量阿糖胞苷。嘌呤核苷類似物（氟達(dá)拉濱、克拉屈濱和噴司他丁）因療效佳被廣泛用于治療Bing-Neel綜合征[18]。Vos JMI等[19]證實(shí)了氟達(dá)拉濱能透過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。盡管阿糖胞苷也能透過血腦屏障，但在大劑量使用時，它會導(dǎo)致不可逆的神經(jīng)功能損傷[20]。一些回顧性和前瞻性研究顯示利妥昔單抗治療WM具有較好的療效，總體反應(yīng)率達(dá)44%（n=27）[21]。在Bing-Neel綜合征的治療中，利妥昔單抗主要與化療藥物聯(lián)合使用，Varettoni M等[22]使用利妥昔單抗聯(lián)合苯達(dá)莫司汀成功治療1例Bing-Neel綜合征患者，療效達(dá)到了完全緩解。由于血腦屏障對利妥昔單抗的通透性不確定，因此不建議使用單藥治療。在PCNSL治療中，鞘內(nèi)注射利妥昔單抗治療是有效的，但也有報(bào)告顯示此種給藥方式存在嚴(yán)重的副作用，因此，不推薦單獨(dú)鞘內(nèi)注射作為一線治療[23]。在本例Bing-Neel綜合征中患者曾行CHOP方案化療2個療程，達(dá)部分緩解，1年后患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，腦脊液中找到漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞，考慮為淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤復(fù)發(fā)伴中樞浸潤，遂給予美羅華聯(lián)合FMD方案化療，甲氨蝶呤、阿糖胞苷間斷鞘內(nèi)注射，化療后頭痛等中樞神經(jīng)癥狀較前緩解，但化療后骨髓抑制明顯，白細(xì)胞計(jì)數(shù)最低為0.1×109/L，血小板計(jì)數(shù)最低為9×109/L，并發(fā)嚴(yán)重的肺部感染，經(jīng)搶救無效死亡。在此類患者的治療過程中，我們要事先評估患者對于化療藥物的耐受性，酌情調(diào)整化療藥物的劑量，并預(yù)測可能出現(xiàn)的并發(fā)癥，預(yù)防性給予相應(yīng)的造血生長因子治療和經(jīng)驗(yàn)性使用高效廣譜抗生素以控制感染，包括抗真菌及抗病毒治療，幫助患者度過危險(xiǎn)期。

Treon SP等[24]報(bào)道顯示絡(luò)氨酸激酶抑制劑ibrutinib在WM患者中療效及安全性良好，患者總體反應(yīng)率為90.5%，2年無進(jìn)展生存率及總體生存率分別為69.1%和95.2%。其中MYD88基因突變患者療效最佳，總體反應(yīng)率為100%。有證據(jù)證明ibrutinib可以進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[25]，Jorge等[26]的一項(xiàng)關(guān)于ibrutinib治療Bing-Neel綜合征的研究示85%的患者（n=28）在接受ibrutinib治療后CNS癥狀得到了改善或消失，83%的患者影像學(xué)異常改善或消失，47%的患者腦脊液檢查恢復(fù)正常，2年無進(jìn)展生存率達(dá)到80%，2年總體存活率達(dá)到85%。

Bing-Neel綜合征是一種罕見的并發(fā)癥，在LPL/WM患者中，它可以在疾病的任何階段出現(xiàn)。一旦患者出現(xiàn)無法解釋的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，應(yīng)考慮Bing-Neel綜合征的可能，以便盡早診斷，及時治療，改善預(yù)后。腦脊液檢查和MRI對診斷至關(guān)重要，腦脊液中MYD88突變的檢測可提高Bing-Neel綜合征的診斷準(zhǔn)確率。隨著新藥的開發(fā)和應(yīng)用，期待患者的生存和生活質(zhì)量將會進(jìn)一步提高。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Swerdlow SH，Campo E，Pileri SA，et al. The 2016 revision of the world health organization classification of lymphoid neoplasms[J]. Blood，2016，127（20）：2375-2390.

[2] 易樹華，邱錄貴. 淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 中華血液學(xué)雜志，2014，35（6）：568-570.

[3] Malkani RG，Tallman M，Gottardi-Littell N，et al. Bing-Neel syndrome：An illustrative case and a comprehensive review of the published literature[J]. J Neurooncol ，2010， 96（3）：301-312.

[4] Bing J，Neel AV. Two cases of hyperglobulinaemia with affection of the central nervous system on a toxi-infectious basis[J]. J Intern Med，2010，88（5-6）：492-506.

[5] Gustine JN，Meid K，Dubeau T，et al. Serum IgM level as predictor of symptomatic hyperviscosity in patients with waldenstr？m macroglobulinaemia[J]. Br J Haematol，2017， 177（5）：717.

[6] Simon L，F(xiàn)itsiori A，Lemal R，et al. Bing-Neel syndrome，a rare complication of Waldenstr？觟m macroglobulinemia：Analysis of 44 cases and review of the literature. A study on behalf of the French Innovative Leukemia Organization（FILO）[J]. Haematologica，2015，100（12）：1587.

[7] Vula O，Merhaien P. Cerebral reticuloplasmacytosis with hyperglobulinemia. Its relation to the Bing-Neel syndrome[J]. Eur Neurol，1972，7（3）：155-168.

[8] Delgado J，Canales MA，Garcia B，et al. Radiation therapy and combination of cladribine，cyclophosphamide，and prednisone as treatment of Bing-Neel syndrome：Case report and review of the literature[J]. Am J Hematol，2002， 69（2）：127-131.

[9] Neau JP，Guilhot F，Dumas P，et al. Central neurologic forms of Waldenstroms disease Bing-Neel syndrome 3 cases[J]. Rev Neurol （Paris），1991，147（1）：56-60.

[10] Donix M，Beuthien-Baumann B，von Kummer R，et al. Nonfluent aphasia in a patient with Waldenstroms macroglobulinemia[J]. J Clin Neurosci，2007，14（6）：601-603.

[11] Fain O，Wechsler B，Vidailhet M，et al. Involvement of central nervous system disclosing Waldenstrom's disease：Demonstration of intrathecal secretion of immunoglobulin M[J]. Rev Med Interne，1992，13（1）：58-60.

[12] Garderet L，Baudel JL，Cervera P，et al. 'Indolent' Waldenstrom's macroglobulinemia and a cerebrospinal fluid protein level of 16 g/L[J]. Eur J Haematol，2010， 77（1）：80-82.

[13] Welch D，Al E. Pathologic quiz case. A man with long-standing monoclonal gammopathy and new onset of confusion. Central nervous system involvement by Waldenstr？觟m macroglobulinemia-Bing-Neel syndrome[J]. Arch Pathol Lab Med，2002，126（10）：1243-1244.

[14] Scheithauer BW，Rubinstein LJ，Herman MM. Leukoencephalopathy in Waldenstrom's macroglobulinemia. Immunohistochemical and electron microscopic observations[J].J Neuropathol Exp Neurol，1984，43（4）：408-425.

[15] Treon SP，Xu L，Yang G，et al. MYD88 L265P Somatic Mutation in Waldenstrom's Macroglobulinemia[J]. N Engl J Med，2012，367（9）：826-833.

[16] Stéphanie Poulain，Boyle EM，Christophe Roumier，et al. MYD88 L265P mutation contributes to the diagnosis of Bing Neel syndrome[J].Br J Haematol，2014，167（4）：506-513.

[17] Castillo JJ，D'Sa S，Lunn MP，et al. Central nervous system involvement by Waldenstrom's macroglobulinaemia （Bing-Neel syndrome）：A multi-institutional retrospective study[J]. Br J Haematol，2016，172（5）：709-715.

[18] Véronique Leblond，Johnson S，Chevret S，et al. Results of a randomized trial of chlorambucil versus fludarabine for patients with untreated Waldenstrom Macroglobulinemia，marginal zone lymphoma，or lymphoplasmacytic lymphoma[J]. J Clin Oncol，2013，31（3）：301-307.

[19] Vos JMI，Kersten MJ，Kraan W，et al. Effective treatment of Bing-Neel Syndrome with oral fludarabine： a case series of four consecutive patients[J]. Br J Haematol，2016， 172（3）：461-464.

[20] Baker WJ，Jr RG，Weiss RB. Cytarabine and neurologic toxicity[J]. J Clin Oncol，1991，9（4）：679-693.

[21] Dimopoulos，MA，Zervas C，Zomas A，et al. Treatment of Waldenstroms macroglobulinemia with rituximab[J]. J Clin Oncol，2002，20（9）：2327-2333.

[22] Varettoni M，Marchioni E，Bonfichi M，et al. Successful treatment with rituximab and bendamustine in a patient with newly diagnosed Waldenstroms Macroglobulinemia complicated by Bing-Neel syndrome[J]. Am J Hematol，2015，90（8）：152-153.

[23] Rubenstein JL，F(xiàn)ridlyand J，Abrey L，et al. Phase I study of intraventricular administration of rituximab in patients with recurrent CNS and intraocular lymphoma[J]. J Clin Oncol，2007，25（11）：1350-1356.

[24] Treon SP，Tripsas CK，Meid K，et al. Ibrutinib in previously treated Waldenstroms Macroglobulinemia[J]. N Engl J Med，2015，372（15）：1430-1440.

[25] Bernard S，Goldwirt L，Amorim S，et al. Promising results of ibrutinib in three patients with secondary central nervous system mantle cell lymphoma[J]. Blood，2014，124（21）：3105.

[26] Jorge J Castillo，Gilad Itchaki，Jonas Paludo，et al. Ibrutinib for the treatment of Bing-Neel syndrome：A multicenter study？[J].Blood，2018，133（4）：299-305.

（收稿日期：2019-07-31）