從新冠肺炎疫情看我們未來的使命

文/王立銘

這場疾病從何而來

現在能夠確認的是，這次新型冠狀病毒肺炎的幕后真兇就是一種剛剛發現的新型冠狀病毒（2019-nCoV）。這已經是21世紀以來，冠狀病毒家族的成員第三次肆虐人類世界了。2003年和2012年，SARS病毒（嚴重急性呼吸綜合征病毒）和MERS病毒（中東呼吸綜合征病毒）曾經兩次突然降臨人類世界，在中國和中東地區留下了至今尚未痊愈的傷疤。

確認任何一種全新傳染病的病原微生物都不是一件特別容易的事情。你可能覺得看看肺炎患者的肺部有什么微生物就可以了，但是在大多數時候一個人身體里總是寄生著上千種不同的細菌和病毒等微生物，因此確定病原體的時候醫生和科學家們也需要非常小心才行。記憶猶新的一個反例，就是2003年SARS流行時有位科學家錯誤地將患者體內的某種衣原體判斷成了病原體，險些造成了疫情管理的大問題。

而如何判斷一種傳染病的病原體，其實有一個非常古老但行之有效的辦法：科赫法則。這是德國細菌學家科赫在1884年提出的標準，用來判斷某種病原體和某個傳染病之間的因果關系。每一個病患體內都能找到大量的這種病原體（法則1）；這種病原體可以從患者體內被分離出來，然后在體外培養（法則2）；體外培養的病原體可以讓健康人患病（法則3）；新患病的人體內仍然可以找到同樣的病原體（法則4）。在此后的一百多年里，科赫法則也在持續地被修正過程中，但仍然是整個科學界明確傳染病病原體的金標準。

具體到這次新型冠狀病毒肺炎疫情，中國科學家們在最早發病的幾十位患者體內，利用電子顯微鏡、RT-PCR和高通量DNA測序等方法檢測到了這種病毒的存在（科赫法則1）（Zhu N et al., NEJM 2020；Huang C et al., Lancet 2020）；也成功分離出了這種病毒顆粒并且證明了它們在培養皿里仍然能夠侵染人上皮細胞（科赫法則2）（Zhu N et al., NEJM 2020）。當然，因為目前人們還沒有新型冠狀病毒的動物模型，無法直接驗證科赫法則3和4，但是科學家們也證明了只要在老鼠細胞里轉入一個人類的ACE2蛋白——猜測中的新型冠狀病毒受體，病毒就可以順利侵染這些老鼠細胞。這個結論至少是部分支持了科赫法則3和4的成立（Zhou P et al., bioRxiv 2020）。

當下，中國科學家們已經盡全部可能地證明了新型冠狀病毒就是這種全新肺炎的病原體。對冠狀病毒理化特性的認識更多來自對SARS-CoV和MERSCoV的研究。病毒對紫外線和熱敏感，56℃30分鐘、乙醚、75%乙醇、含氯消毒劑、過氧乙酸和氯仿等脂溶劑均可有效滅活病毒，氯己定不能有效滅活病毒。

這種病原體從何而來

首先要明確的是，雖然同屬于冠狀病毒家族，但新冠病毒并非SARS或者它的變種，兩者之間的基因序列相似度只有80%，是相當遙遠的親戚（對比一下，人和猩猩的基因組相似度高達98%，人和人之間的相似度更是超過99.9%）。

人們已經獲得了新冠病毒的完整基因組序列信息（Wu F et al., bioRxiv 2020），也有不少研究組已經把它和已知的許多冠狀病毒序列加以比對。其中特別值得提出的是兩種天然寄生于蝙蝠身體內的冠狀病毒：一種存在于舟山地區的某種蝙蝠體內，序列相似度接近90%（Zhu N et al., NEJM 2020）；另一種則存在于云南菊頭蝠體內，序列相似度高達96%（Zhou P et al., bioRxiv 2020）。

而我們已經知道，同屬冠狀病毒家族的SARS和MERS的天然宿主很可能都是蝙蝠。蝙蝠這類哺乳動物體溫較高、免疫系統特殊，也是很多種危險病毒的天然宿主。從這個角度說，新冠病毒的天然宿主確實很可能也是蝙蝠。

值得注意的是，和確定一種傳染病的病原體一樣，確認病原體在自然界的天然宿主也一直是件非常困難的事情，要求我們了解病毒從天然宿主到人傳播的全鏈條。這一點實際上SARS和MERS病毒都還沒有徹底證明。

其實比確認天然宿主更重要的，是確認新冠病毒的中間宿主——也就是找到它從蝙蝠到人之間的中間鏈條。要知道，雖然新冠病毒和云南菊頭蝠體內的病毒高度相似，但是4%的差別其實也意味著蝙蝠體內的病毒是不太可能直接傳染人的。另外，新型冠狀病毒肺炎患者體內的病毒樣本彼此之間基因序列高度一致，這本身也提示病毒應該是在某種中間宿主體內完成進化之后開始暴發的。

在SARS和MERS的案例里，科學家們確認果子貍和駱駝是兩種病毒最重要的中間宿主（Kan B et al., J Virol 2005；Sabir JSM et al., Science 2015），病毒在它們的種群內廣泛傳播和變異，最終變成了可以直接入侵人體導致疾病的病毒。那么在新冠病毒的案例里，誰是可能的中間宿主呢？這個問題的答案對于我們日后防范新冠病毒卷土重來是至關重要的。

但是很遺憾，目前我們沒有很好的猜測方向。因為早期病例大多和武漢市內的華南海鮮市場有關，因此一個主流的猜測是也許那里販賣的某種野生動物是病毒的中間宿主。但是遺憾的是科學家們沒有來得及在市場被封閉之前采集野生動物樣本，因此只來得及在市場的環境中進行檢測并確實發現了病毒。在這里可以給出一個粗糙的猜測：這種中間宿主應該是某種能夠較大規模飼養的半野生狀態的哺乳動物，這樣才能為病毒的突變積累提供時間；竹鼠、果子貍等動物是可能的尋找方向。在未來，規范和嚴打野生動物販賣肯定是非常重要的傳染病管控措施。

所以簡單總結一下，大概可以推測病毒來源可能是這樣的：

某種寄生于蝙蝠體內的冠狀病毒因為某種原因進入了某種被人類大規模飼養的半野生哺乳動物體內；在那里，病毒通過廣泛的互相傳播和突變，獲得了感染人類細胞并持續在人類個體之間傳播的能力；在2019年年末的某個時間點，它傳染進入了武漢一部分居民的體內并且導致了這場大規模疾病的暴發。

順便說一句，根據這些討論，你肯定能理解這種病毒大概率不是直接從野生蝙蝠傳給人的，實際上也沒有證據顯示華南海鮮市場里販賣蝙蝠，或者武漢居民對這種食物有特別的興趣。

當然這個簡單的推測還有不少問題無法回答。比如說，根據最新研究，最早的一位感染者本人其實并沒有華南海鮮市場的接觸經歷，最早的幾位患者當中也有不少人從來沒有去過這個市場（Huang C et al., Lancet 2020），那么他們到底是如何被感染的？是病毒在一開始就具備了人和人之間高效傳播的能力？還是說這種病毒另有傳染源頭？這些問題都仍然需要嚴肅的研究和回答。

這場疾病將如何發展

衡量一種傳染病的影響，一個粗糙的思路是考慮兩個維度：毒力和傳播力。前者衡量的是如果一個人一旦患上該傳染病，癥狀的嚴重程度；后者衡量的是一個人有多大概率會得上這種疾病。

新型冠狀病毒的毒力目前有一些粗糙的估計。在最初患病住院的40多人當中，病死率高達15%，重癥監護的比例超過30%，都已經超過了SARS的水平（Huang C et al., Lancet 2020）。但是如果綜合考慮更多癥狀輕微的患者，病死率目前在3%左右，遠低于SARS（10%）和MERS（35%）的水平。而且考慮到大多數患者癥狀輕微甚至從未就醫或接受病毒檢測，一個合理的猜測可能是3%的病死率還是大大高估之下的數字。

而關于這種病毒的傳播力，有一個相對簡便的定量指標，叫基本傳染數（R0），代表在沒有外力干預的條件下，一個感染者平均而言能夠傳染給幾個人。可想而知，R0越大則意味著傳播力越強，如果R0小于1，則意味著這個疾病會慢慢自我消亡。作為對比，這里列舉了幾個人類歷史上重要的傳染病的傳播力數據：麻疹（12—18）、天花（3.5—7）、流感（2—4）、SARS（2—5）。

關于新型冠狀病毒肺炎，目前則沒有比較好的估算數字。這一方面是因為疾病最初的發病數字很可能不太準確，一方面也是因為確診人數（和漏診人數）在快速的變動當中。實際上在很多疾病的案例里，只有事后統計才能獲得比較精準的R0。

世界衛生組織在1月23日給出過一個粗糙的估計在1.4—2.5之間，也就是說它的傳播力遠不如SARS。但同時也有一些研究認為新冠病毒的傳播力要比這個更強，甚至還有模型計算認為R0會在4左右（Read JM et al., medRxiv 2020）甚至是5左右（Zhao S et al., bioRxiv 2020）！在這個數據質量都比較粗糙的時候，我個人傾向于接受世界衛生組織的預測。

菊頭蝠

當然我們必須要注意一個事實：R0數值的微小區別都會導致疾病感染人數幾倍甚至是幾十倍的變化，對R0的估計需要非常謹慎和全面才行，而這個數據也是傳染病防控需要掌握的核心信息之一。這方面，仍然需要來自一線科學家和醫生更多的數據！這方面相關數據的調查進展，似乎也還公開得不夠及時。

這場疾病將如何被解決

面對一種新型病毒導致的傳染病，大家的第一反應肯定是，“有沒有特效藥”“有沒有疫苗”。希望能有好用的藥物來幫助我們殺滅病毒，能有疫苗幫我們快速形成免疫力，防止病毒的侵襲。

在新聞里確實能看到不少這方面的好消息，比如，中科院上海藥物所和上海科技大學的科學家們聯手利用結構生物學輔助的化合物篩選平臺，找到了30種可能對新型冠狀病毒有效的化合物；再如，中國疾病控制中心的研究人員已經啟動了病毒疫苗的制備工作，并且對此充滿樂觀。

中國科學家的這些努力當然值得贊賞，但遺憾的是，針對一種全新的病毒和一場暴發式的傳染病，特效藥和疫苗都很難成為我們期待的救星。這背后的道理其實不難理解，藥物開發也好，疫苗研制也好，從啟動研究到真正量產，就算一切順利，也仍然需要相當漫長的一段時間。而防控傳染病暴發的時間窗口遠沒有那么長。說到底，遠水不解近渴。

拿SARS舉例，這種嚴重的呼吸道傳染病2002年年底在中國廣東暴發，在2003年夏季逐漸被控制。但是SARS病毒的疫苗一直到2004年春季才啟動人體試驗，2006年才正式完成，而那個時候SARS已經銷聲匿跡，沒有大規模生產和接種疫苗的必要了。藥物開發更是如此，至今人類也沒有真的開發出針對SARS的特效藥物，在實際治療中仍然以支持治療為主。所謂支持治療，就是通過輔助呼吸、抗感染、補充體液等方法維持患者的生存，然后等待患者自身的免疫系統消滅入侵的病毒。實際上針對大多數病毒引起的傳染病，人類都沒有非常好的特效藥物可以根除疾病。相關的例子還包括乙肝病毒引起的肝炎、流感病毒引起的流感、MERS和SARS病毒引起的呼吸道綜合征等等。

17年前的SARS如此，面對剛剛突然暴發的疫情，指望科學家們一夜之間拿出特效藥和疫苗來也是不現實的。美好的愿望不能越過研究的實際需求。

當然，相比17年前的SARS，科學家對此次疫情的研究和理解要更快更深入，而曾經針對SARS的研究經驗也提示了一些可能的方向。比如，中科院上海藥物所和上海科技大學的聯合研究就提示幾種針對艾滋病病毒的老藥可能也對新型冠狀病毒有效，不幸在前線感染病毒的北大第一醫院王廣發主任，自己就嘗試了一種名叫“洛匹那韋利托那韋”的抗艾滋病藥物，似乎也確實顯著緩解了病情。 還有，如今人類制備疫苗的速度也比17年前有了很大的提高，甚至有研究機構計劃在幾個月內開展疫苗的臨床試驗。

但是無論如何，在防疫急如星火的時間窗口里，想要完成這些藥物和疫苗的研發、人體臨床驗證、大規模生產、配送和使用，真的不現實。

當然不是說我們面對此類疫情就只能束手無策了。實際上應對這類突然暴發的傳染病，人類掌握了一種非常古老但是異常有效的辦法——那就是隔離。

隔離這個詞說起來通俗，但是背后的醫學原理是很深刻的。傳染病暴發的核心就在于它的傳染性，從一個人直接或者間接地傳遞給另一個人或者更多的人。如果一個患上傳染病的人不能傳播給超過一個人的話，這種疾病自己就會慢慢消失。因此哪怕我們不掌握能夠直接殺滅病毒的藥物或者預防病毒的疫苗，只要能做到這一點，讓已經患病的人不能繼續傳播、讓還未患病的人不會被傳染，那我們就可以有效防控這種疾病。

隔離的核心有三條：

一是找到和管理傳染源。目前所見傳染源主要是新型冠狀病毒感染的患者。無癥狀感染者也可能成為傳染源。基于目前的流行病調查，潛伏期1—14天，多為3—7天。

二是切斷傳播途徑。作為一種呼吸道病毒，經呼吸道飛沫和接觸傳播是新冠病毒主要的傳播途徑，氣溶膠和消化道等傳播途徑尚待明確。因此切斷傳播途徑最有效的方法就是避免人群的大規模的聚集和長距離的移動。

三是保護易感人群。面對這種新型病毒，可以說每個人都是易感人群。也就是說我們每個人都需要做好自我防護，戴口罩、勤洗手、盡量不觸摸口鼻眼睛、減少出行、鍛煉身體等，都是在增加對我們自身的保護。

這就可以理解國家采取果斷措施對患者和密切接觸者實施醫學隔離，封鎖交通，取消公眾活動，號召大家戴口罩勤洗手的用意了。

如果從今天開始全國人民都閉門自我隔離兩周時間，其間出現新型冠狀病毒肺炎癥狀則迅速轉移至專門的醫療機構隔離和治療，那么在兩周時間內就可能清除這種病毒的威脅。

接下來，中國科學家能做什么

最主要的是，我們必須要吸取一個教訓。在SARS平息之后，SARS相關的科研工作和藥物研發工作大部分都因為缺乏經費支持和市場前景停止了。考慮到此次病毒入侵人體的路徑和SARS很相似，試想如果當年的很多研究堅持了下來，今天我們面對病毒可能就會有更充裕的科學和醫學準備了。我們也許必須反思，我們整個科研系統對于傳染性疾病的重視程度是不是還遠遠不夠？

從更廣泛的角度說，進入新世紀以來，SARS、H5N1流感、H7N9流感、MERS、新型冠狀病毒的連續出現和肆虐，其實本身就是對人類社會的一個高度警示。盡管我們建設了無與倫比的人類文明和高度發達的信息社會，但是非常原始的病毒仍然可能對人類世界造成毀滅性的打擊。

更重要的是，這些病毒的出現本身可能就是人類文明的高度發展的一個“產物”。伴隨著我們越來越多地入侵動植物的天然棲息地，越來越多地飼養家禽家畜滿足我們的生活需求，那些天然寄居于動物體內的微生物就獲得了越來越多的入侵人體的機會。而人類世界高度密集的群居環境、高度發達的人員和物資流動網絡，又給傳染病的肆虐提供了溫床。

比爾·蓋茨曾經在一次演講中公開說，如果有什么東西在未來幾十年里可以殺掉上千萬人，最大可能是某種具有高度傳染性的病毒，因為我們在防止疫情的系統上投資很少，我們還沒有準備好預防一場大疫情的發生。

而這重擔會有相當一部分落在科學家的肩上。研究各種微生物的起源和進化，研究人類傳染病的傳播規律和數學模型，建立更精確的疾病預警和追蹤系統，開發藥物，制備疫苗，研究疾病的基礎生物學機理。所有這些工作，都是我們未來的使命。