甲胎蛋白異質體診斷原發性肝癌價值的Meta分析

[摘要] 目的 采用Meta分析評價甲胎蛋白異質體（AFP-L3）診斷原發性肝癌（PHC）的價值。方法 檢索Pubmed、Embase、中國知網、萬方、維普等數據庫中有關AFP-L3診斷PHC的相關文獻，按照納入及排除標準進行文獻篩選。采用QUADAS-2評價納入文獻的偏倚風險。采用Meta Dis C1.4綜合評價AFP-L3對PHC病人的診斷價值。結果 本研究共納入14篇文獻，Meta分析提示納入文獻具有非閾值效應而引起的異質性。隨機效應模型分析顯示合并靈敏度為0.68（95%CI=0.66～0.70），合并特異度為0.91（95%CI=0.90～0.92），SROC曲線下面積（AUC）為0.907（95%CI=0.83～0.92），診斷比值比為35.79（95%CI=22.06～58.07）。結論 AFP-L3 對PHC病人的早期診斷具有較高的特異度和較大的AUC，對PHC的早期臨床診斷具有一定的價值。

[關鍵詞] 甲胎蛋白類;肝腫瘤;癌癥早期檢測;QUADAS-2;Meta分析

[中圖分類號] R73-3;R730.4 "[文獻標志碼] A "[文章編號] 2096-5532（2020）02-0203-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.038 [開放科學（資源服務）標識碼（OSID）]

[網絡出版] http：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20200320.1519.007.html;2020-03-23 13：43：42

[ABSTRACT] Objective To investigate the value of alpha-fetoprotein-L3 （AFP-L3） in the diagnosis of primary hepatic carcinoma （PHC） through a Meta-analysis. "Methods The databases including PubMed， Embase， CNKI， Wanfang Data， and VIP were searched for the articles on AFP-L3 in the diagnosis of PHC， and the articles were screened based on including and exclusion criteria. The QUADAS-2 tool was used to evaluate the risk of bias of included articles. Meta Dis C1.4 was used to investigate the diagnostic value of AFP-L3 in patients with PHC. "Results A total of 14 articles were included， and the meta-analysis showed that the heterogeneity of the included studies was caused by the non-threshold effect. The random effects model analysis showed a pooled sensitivity of 0.68 （95% confidence interval （CI）：0.66-0.70）， a pooled specificity of 0.91 （95%CI：0.90-0.92）， an area under the summary receiver operating characteristic curve （AUC） of 0.907 （95%CI：0.83-0.92）， and a diagnostic odds ratio of 35.79 （95%CI：22.06-58.07）. "Conclusion AFP-L3 has high specificity and AUC in the early diagnosis of PHC， and therefore， it has a certain value in the early clinical diagnosis of primary liver cancer.

[KEY WORDS] alpha-fetoproteins; liver neoplasms; early detection of cancer; QUADAS-2; Meta-analysis

在全球范圍內，原發性肝癌（PHC）是第6位最易罹患的癌癥，在癌癥死因中居第3位[1]。特別是在亞太地區有很高的發病率，在我國惡性腫瘤排名中，肝癌死亡率高居第2位。而PHC主要是由肝細胞或肝內膽管上皮細胞發生惡變而引起的腫瘤。目前，甲胎蛋白異質體（AFP-L3）在PHC的前期篩查、治療效果的評判以及預后判斷等方面均具有較大的價值，但其結論不盡相同。本研究收集國內外公開發表的有關AFP-L3診斷肝臟癌癥的文獻，采用Meta分析來評價AFP-L3在PHC診斷中的價值，為PHC的早期臨床診斷提供參考依據。

1 資料和方法

1.1 文獻納入和排除標準

1.1.1 納入標準 ①研究類型：公開發表的有關AFP-L3診斷PHC準確性的診斷試驗;②病例組為經金標準診斷的PHC病人;③血液是唯一的研究樣本標準。

1.1.2 排除標準 ①動物實驗等基礎性研究;②綜述、會議論文、摘要、講座、述評及病例報告;③無法提取四格表的文獻;④重復發表的文獻;⑤與其他血清腫瘤標志物聯合診斷的文獻。

1.2 文獻檢索策略

本次研究篩選的文獻來自Pubmed、Embase、中國知網、萬方、維普等數據庫，時間范圍是2000—2018年。其中，中文檢索詞為：“甲胎蛋白異質體”、“AFP-L3”、“原發性肝癌”、“肝細胞癌”、“肝癌”、“診斷”;英文檢索詞為“hepatocellular cacinoma”、 “HCC”、“primary hepatic carcinoma”、“PHC”、“Alpha-fetoprotein heterogeneity”、“AFP-L3”、“lens culinaris agglutinin-reactive AFP”。

1.3 資料提取

資料提取主要內容包括：標題、作者、發表年份;PHC組和對照組樣本量、年齡等;真陽性（TP）、假陽性（FP）、真陰性（TN）、假陰性（FN）、AFP-L3診斷原發性肝癌診斷比值比（DOR）等。

1.4 納入研究的風險偏倚評價

本研究采用“QUADAS-2”[2]進行納入研究的風險偏倚評價。

1.5 統計分析

采用Rev Man 5.3軟件進行納入文獻的風險偏倚評價。采用Meta Dis C（1.4）進行Meta分析。首先繪制 HSROC 曲線圖以判斷是否為“肩臂狀”，并計算 Spearman 相關系數，以分析有無閾值效應所致異質性。進一步采用卡方檢驗分析各研究間的統計學異質性，結合I2判斷異質性的大小。若各研究間存在統計學異質性，在排除明顯的臨床異質性后采用隨機效應模型進行合并分析;若各研究間無異質性，則采用固定效應模型進行合并分析。以Deek漏斗圖檢測發表偏倚。

2 結 "果

2.1 文獻檢索及納入研究的基本特征

中文數據庫中檢索到143篇相關文獻，基于標題和摘要，根據納入標準和排除標準，最終納入11篇文獻[3-13];英文數據庫檢索到217篇相關文獻，最終納入3篇英文文獻[14-16]。檢索流程及結果見圖1，納入文獻的基本信息見表1。

2.2 納入研究的風險偏倚評價

納入文獻的研究質量經QUADAS-2評價結果表明，在病例選擇、待評價試驗、金標準試驗和病例流程進展情況等4個方面的風險評估都不盡滿意，尤其是在病例選擇和待評價試驗兩個方面風險的偏倚較大。在“病例選擇”中，14篇文獻均未避免病例對照研究，亦沒有納入“難以診斷”的病人，導致病例選擇存在較大的風險，同時導致在臨床適用性上也有很大的問題。而在“待評價試驗”中，本文11篇中文文獻均未介紹“待評價試驗”與“金標準試驗”的順序。見圖2、3。

2.3 Meta分析

2.3.1 異質性檢驗 靈敏度對數與（1-特異度）對數經Spearman相關分析，其相關系數為0.415，P=0.14，表明本研究不存在閾值效應。Cochran-Q=50.06，Plt;0.001，表明納入文獻間存在非閾值效應引起的異質性。靈敏度、特異度和DOR的I2值均大于50%，采用隨機效應模型進行效應值合并。

2.3.2 診斷試驗的評價指標 合并DOR=35.79（95%CI=22.06～58.07），合并AUC=0.907（95%CI=0.83～0.92），合并靈敏度=0.68（95%CI=0.66～0.70），合并特異度=0.91（95%CI=0.90～0.92）。見圖4～7。

2.3.3 Meta回歸分析 為探討研究間異質性的來源，本研究還做了Meta回歸分析，但未發現可能的危險因素。

2.3.4 敏感性分析 逐一剔除單個研究后對剩余的研究重新進行合并分析，結果顯示每剔除一項研究對合并效應量的影響均較小，表明本研究結果較穩健，分析結果可信度高。

2.3.5 發表偏倚 Deeks檢驗結果顯示斜率Bias=-2.47，P=0.62，提示納入研究無明顯發表偏倚。

3 討 "論

目前研究表明，用于肝癌診斷的腫瘤標記物有AFP、AFP-L3、DCP、GPC3、AFU、SCCA、GP73等[17]。但是對于具體到哪一種生物標記物對于肝癌病人的篩查和預后診斷效果最好，還有待進一步研究。王壽明等[18]指出，雖然AFP是目前為止應用最為廣泛的血清腫瘤標志物，在AFP≥400 μg/L時常常提示PHC，但是由于其較低的特異性以及在良性肝病中的低濃度升高導致其診斷的準確性降低。而AFP的巖藻糖基化的一種異質體AFP-L3對肝癌診斷有更高的特異性。然而，在病人AFP血清濃度較低時，AFP-L3也并不是完全可信的。到目前為止，國內尚未有關于AFP-L3診斷肝癌的文獻的Meta分析。

為了更深入探討對相關疾病篩查的意義，我們對AFP-L3診斷PHC文獻進行檢索和分析。結果顯示，14篇文章的文獻質量總體較低。有85.74%的文獻提到了將AFP-L3在甲胎蛋白濃度中的比值（AFP-L3%）gt;10%作為肝癌診斷的一項檢測指標。本文研究顯示，AFP-L3特異度較高為91%，說明AFP-L3具有較強的鑒別診斷的能力。但其靈敏度為68%，并不是很高。納入的研究間仍存在較明顯的異質性。DOR是一個用來測定對疾病鑒別能力的一個指標，其值越大則識別疾病的能力越強[19]，本次的匯總DOR值為35.79，提示AFP-L對于肝癌的診斷價值較高。

SROC是一個整體指標，全面反映了靈敏度與特異度兩個指標之間的非線性關系。SROC還可以通過圖形和面積進行直接的比較，會使結果更加直接準確。當曲線離左上角越近，曲線下的面積越接近1，那么診斷試驗的檢驗能力越高。本次試驗的SROC曲線下的面積為0.907，表明AFP-L3對于肝癌具有較高的診斷效能。有趣的是，其中一項研究報道，AFP-L3顯示陽性的PHC病人，尤其是那些門靜脈侵犯、較低腫瘤分期的肝癌病人會具有一些特有的惡性的生物學特點[20]。另一項研究表明，AFP-L3也是肝癌病人預后的指標[21]，其結果顯示陽性病人比陰性者術后復發率高、總的存活期短。

本研究還存在一些局限性：①研究間存在異質性，其來源未找到;②診斷臨界值在不同的研究中各不相同，并且在一些研究中無法獲得;③某些研究的樣本量較少;④納入文獻的研究質量不是很高。

綜上所述，AFP-L3對PHC的早期診斷具有一定的價值，應用其診斷肝臟腫瘤在臨床上具有可行性。但是受制于本研究存在的局限性，上述結論仍需更高質量的研究予以驗證。

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（本文編輯 于國藝）