Ⅰ型神經纖維瘤病并發煙霧綜合征1例報告并文獻分析

[摘要] 目的 探討兒童Ⅰ型神經纖維瘤病（NFⅠ）并發煙霧綜合征的診斷和臨床特點。方法 報告1例NFⅠ并發煙霧綜合征病兒的臨床資料并復習相關文獻。結果 病兒為2歲2月男孩，軀干、四肢皮膚可見13處牛奶咖啡斑，長徑大于0.5 cm;顱腦MR示右側大腦中動脈主干斷續顯示并側支血管形成、腦多發動脈狹窄。病兒母親軀干部可見8處長徑大于2.0 cm的牛奶咖啡斑，最大可達10.0 cm。病兒及其母親基因檢測均顯示NF Ⅰ基因雜合突變c.5906（exon40）_c.5907（exon40）delAA，氨基酸變異p.Q1969Qfs*7（NM_001042492）。診斷為NFⅠ并發煙霧綜合征。結論 出生后發現皮膚牛奶咖啡斑的病兒，應注意神經纖維瘤病的篩查;對于NFⅠ病兒，應定期行顱腦血管成像檢查。

[關鍵詞] 神經纖維瘤病1型;腦底異常血管網病;基因檢測;病例報告

[中圖分類號] R730.264 "[文獻標志碼] B "[文章編號] 2096-5532（2020）02-0245-03

doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.046 [開放科學（資源服務）標識碼（OSID）]

[網絡出版] http：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20200320.1534.010.html;2020-03-23 12：07：18

[ABSTRACT] Objective To investigate the diagnosis and clinical features of neurofibromatosis type Ⅰ （NFⅠ） with moyamoya syndrome in children. "Methods The clinical data of a child with NFⅠ and moyamoya syndrome were analyzed， and related articles were reviewed. "Results The patient was a boy aged 2 years and 2 months and had 13 milk coffee spots on the skin of the trunk and the extremities， with a diameter of gt;0.5 cm. Brain MR showed discontinuous main trunk of the right middle cerebral artery， collateral vessel formation， and multiple cerebral artery stenosis. His mother had 8 milk coffee spots with a diameter of gt; 2.0 cm in the trunk， and the maximum diameter reached 10.0 cm. Gene detection of the boy and his mother revealed a heterozygous mutation， c.5906（exon40）_c.5907（exon40）delAA， and an amino acid mutation， p.Q1969Qfs*7 （NM_001042492）， in the NF Ⅰ gene. The boy was diagnosed with NFⅠ and moyamoya syndrome. "Conclusion The screening for neurofibromatosis should be performed for children with milk coffee spots after birth， and brain angiography should be performed regularly for children with NFⅠ.

[KEY WORDS] neurofibromatosis 1; moyamoya disease; genetic testing; case reports

Ⅰ型神經纖維瘤病（NFⅠ）是一種并不罕見的常染色體顯性遺傳性疾病，可累及神經系統、內分泌系統、運動系統等[1]。NFⅠ累及血管者國內外報道較少。MAVANI等[2]總結NFⅠ血管病變的發生率僅為6%，尤其是NFⅠ并發煙霧綜合征（MMS）者僅有個案報道[3-4]。NFⅠ病人血管病變可發生于每個年齡段，兒童病人極易被漏診[5]。本院收治1例2歲2月NFⅠ病兒，顱腦MR檢查發現煙霧病，確診為NFⅠ并發MMS，現結合文獻分析報告如下。

1 病例報告

病兒，男，2歲2月。因“發熱2 h、抽搐1次”入院。病兒皮膚散在牛奶咖啡斑，以軀干部顯著，無自覺癥狀，未給予處理。病兒系試管嬰兒（選用精子庫精子）。病兒母親G1P1。病兒出生體質量2.9 kg，3個月時抬頭，4月齡時翻身，6月齡時可坐，11月齡時可站立，1歲時獨立行走;但目前僅會喊“媽媽”，不能喊出物品名字，可有交流性情緒活動;可雙腳跳，能拾起地面物品。病兒母親軀干部亦可見8處長徑大于2.0 cm的牛奶咖啡斑，最大者可達10.0 cm，無自覺癥狀，智力正常，日?；顒诱?。生物學父親情況不詳。病兒體格檢查：體質量14 kg，身高81.5 cm;神志清楚，精神可;軀干、四肢散在分布13處長徑大于0.5 cm的牛奶咖啡斑，未見神經纖維瘤，雙側腹股溝區和腋窩皮膚表面均未見異常;骨骼發育正常;眼底檢查未見異常，無視神經膠質瘤;肺部、心臟、腹部及神經系統檢查均陰性。顱腦MR平掃及動脈血管成像見多發腦白質病變，右側大腦中動脈主干斷續顯示，出現側支血管，考慮煙霧病、腦多發動脈狹窄（圖1）。因病兒有熱性驚厥、皮膚散在分布牛奶咖啡斑，且發現腦血管病變，臨床疑診為NFⅠ并發腦血管病變。為明確診斷，經醫院倫理委員會討論后同意，病兒父母知情同意，采集病兒及其母親外周靜脈血送北京全譜醫學檢驗實驗室，行全外顯子基因檢測。病兒及其母親均顯示NF Ⅰ基因雜合突變c.5906（exon40）_c.5907（exon40）delAA，氨基酸變異p.Q1969Qfs*7（NM_001042492）（圖2）。根據美國醫學遺傳學與基因組學學會（ACMG）指南，變異為致病性變異。遺憾的是檢測缺乏生物學父親基因攜帶信息及表型情況，無法做共分離分析。結合病兒臨床表現及基因檢測結果，診斷符合NFⅠ并發MMS。未給予外科手術干預，目前隨訪中，無腦血管意外發生。

2 討 "論

NFⅠ是一種累及多系統且臨床癥狀表現復雜的單基因遺傳病，發病率約為1/3 500，約60%的病人有家族史，目前尚未發現有性別差異[6]。NFⅠ臨床診斷標準[7]：①皮膚牛奶咖啡斑≥6個，長徑要求青春期前≥0.5 cm、青春期后>1.5 cm;②Lisch 結節≥2個;③神經纖維瘤≥2個，叢狀神經纖維瘤≥1個;④一級親屬存在NFⅠ病人;⑤腋窩或腹股溝區存在雀斑;⑥存在膠質瘤;⑦骨骼病變具有獨特性改變。上述臨床癥狀≥2項可臨床診斷為NFⅠ。NF Ⅰ基因定位于17q11.2，外顯子數量龐大，可達60個，且結構復雜;目前尚未發現突變熱點區，但存在多樣性突變類型，其中剪切突變286種，插入突變179種，無義/錯義突變312種，基因缺失突變484種，其他突變9種[8]。NFⅠ的基因診斷具有相當挑戰性，但其臨床價值很重要。本例病兒皮膚多發牛奶咖啡斑，雖未達到NFⅠ臨床診斷標準，但結合病兒母親表型特點及基因檢測結果可確診NFⅠ。有文獻報道，接近95%的病兒要到8歲才能達到臨床診斷標準[9]。由于NFⅠ病變累及系統多，臨床表型可見非常大的差別;即使是不同年齡段的同一病人，其臨床表現也存在顯著差異。因此，對于病兒皮膚存在多發牛奶咖啡斑，如疑診NFⅠ應盡早行基因檢測，明確診斷。

對于煙霧病的診斷不但需要典型的影像學表現，而且需排除自身免疫性疾病、結節性硬化癥和NFⅠ等全身疾病;如果患有以上基礎疾病，并且具備典型的顱腦內血管改變，即為MMS;兒童煙霧病的診斷要求被特別提出，根據目前影像技術條件和兒童特點，完善顱腦MR平掃加動脈血管成像檢查可做出煙霧病的診斷[10]。本文病兒顱腦MR平掃加動脈血管成像特點符合MMS診斷。

關于NFⅠ發生血管病變的機制，目前認為與NF Ⅰ基因的功能有關。NF Ⅰ基因表達神經纖維瘤蛋白，該蛋白具備抑制腫瘤發生的功能。因此，NF Ⅰ在功能上屬于抑癌基因，此基因表達于全身多種組織[11]。神經纖維瘤蛋白在抑制腫瘤發生過程中發揮重要作用的是原癌基因產物（Ras）-三磷酸鳥苷（GTP）酶激活相關蛋白（GRD），GRD可激活Ras-GTP酶，破壞GTP的結合狀態，從而抑制Ras活性[11]。提示GRD是Ras信號轉導中的一個負反饋因子。當NF Ⅰ基因發生改變后，神經纖維瘤蛋白表達的質或量將出現變化，對Ras活性的負調控功能減弱，Ras蛋白活性增高，從而導致 NFⅠ的發生[12]。2006年，LI等[13]在雜合型（Nf+/-）小鼠模型中發現，改變Ras信號通路，增強Ras蛋白活性，可使新生血管內膜增厚，逐漸發展成血管狹窄。MUNCHHOF等[14]報道，無論在體內還是體外，神經纖維瘤蛋白的質或量的變化，均可以使內皮細胞Ras-Erk 通路異?；钴S，從而引起血管壁平滑肌的變化。

NFⅠ血管變化過程雖然緩慢，卻為進行性的，早期病人血管病變無明顯癥狀，人們容易忽略了血管異常變化，但血管性病變卻是NFⅠ病人高致殘率及高致死率的重要原因之一[15]。有關NFⅠ并發顱內血管病變的發生率難以精確統計，國外近年來涉及NFⅠ并發顱內血管病變有不少報道。2012年，GHOSH等[16]對美國克利夫蘭兒童診療中心312例NFⅠ病人進行顱腦血管病變篩查，發現7例NFⅠ并發MMS。 REA等[17]報道，82% NFⅠ并發顱內血管病變病兒年齡小于6歲，該年齡段兒童表達能力欠佳，癥狀易被忽略，容易發生誤診或延緩NFⅠ并發顱內血管病變的診斷。REA等[17]還發現10余例NFⅠ并發MMS病兒除出現頭暈頭痛、腦梗死等典型腦缺血癥狀外，還可出現學習能力下降和智力減退，提示NFⅠ并發MMS發病具有隱匿性。上述報道提示，不能忽視NFⅠ病人顱腦血管病變的定期篩查。ROSSER等[18]在NFⅠ兒童人群腦血管異常的研究中發現2例腦卒中病兒，均并發煙霧病。韓聰等[19]在NFⅠ并發MMS臨床表現及治療預后的研究顯示，4例病程超過5年的病人，有2例出現腦卒中。目前認為顱內外血管重建手術是NFⅠ并發MMS病兒的主要治療方案，其防治缺血性腦卒中的有效性是肯定的[20]。新近認為顱內外血管重建手術亦可降低NFⅠ并發MMS病兒的出血風險。MIYAMOTO等[21]報道，腦血管重建手術可使NFⅠ并發MMS病兒的再出血率明顯降低。因此，無論NFⅠ并發MMS病兒出現顱腦缺血性還是出血性臨床表現，目前更傾向于積極的外科干預，一旦確診NFⅠ并發MMS應盡早手術[10]。但由于術者技術水平不同，術后效果差異較大，需要開展更多的規范臨床研究以明確其干預效果。

目前，尚無NFⅠ并發MMS的內科藥物治療研究。但隨著醫學科學的不斷發展，NFⅠ并發血管病變發病機制和病理過程將進一步被認識，從而為尋找NFⅠ并發MMS病人的最佳干預措施提供依據。

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（本文編輯 馬偉平）