ERCP取石術后膽總管結石復發的相關因素

[摘要] 目的 探討經內鏡逆行胰膽管造影術（ERCP）治療膽總管結石術后影響結石復發的相關因素。方法收集經ERCP治療并獲得隨訪膽總管結石病人的臨床資料，包括一般資料及并發疾病、ERCP操作及膽管相關信息、術后實驗室及影像學檢查等資料，利用Cox回歸模型分析膽總管結石復發的相關危險因素。結果 納入869例病人，中位隨訪時間38個月（6～72個月）。其中復發92例，復發率10.59%，1、3、5年累積復發率分別為2.82%、10.23%、15.41%，平均復發時間65.44個月。多因素回歸分析顯示，膽總管直徑>11 mm（HR=1.852，95%CI=1.045～3.282，Plt;0.05）、ERCP操作史（HR=2.519，95%CI=1.256～5.052，Plt;0.05）、ERCP前膽囊切除史（HR=2.949，95%CI=1.616～5.380，Plt;0.001）是膽總管結石復發的獨立危險因素，ERCP后膽囊切除不是復發的危險因素（Pgt;0.05）。結論 膽總管擴張（直徑>11 mm）、ERCP操作史、ERCP前膽囊切除史的病人膽總管結石易復發，ERCP后膽囊切除不增加結石復發風險。

[關鍵詞] 膽總管結石病;復發;胰膽管造影術，內窺鏡逆行

[中圖分類號] R575.7 "[文獻標志碼] A "[文章編號] 2096-5532（2020）05-0561-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.121 [開放科學（資源服務）標識碼（OSID）]

[ABSTRACT] Objective To investigate the factors for recurrence of common bile duct stones after endoscopic retrograde cholangiopancreatography （ERCP）. "Methods Clinical data were collected from the patients who underwent ERCP and received follow-up， including general information， concomitant diseases， details of ERCP and the biliary tract， and laboratory and radiological examinations after ERCP. A Cox regression analysis was used to identify the risk factors for the recurrence of common bile duct stones. "Results A total of 869 patients were enrolled， with a median follow-up time of 38 months （6-72 months）， among whom 92 experienced recurrence， resulting in a recurrence rate of 10.59%. The 1， 3， and 5 year cumulative recurrence rates were 2.82%，10.23%， and 15.41%， respectively， and the mean time to recurrence was 65.44 months. The multivariate regression analysis showed that a common bile duct diameter of gt;11 mm （HR=1.852，95% CI=1.045-3.282，Plt;0.05）， a previous history of ERCP （HR=2.519，95% CI=1.256-5.052，Plt;0.05）， and a history of pre-ERCP cholecystectomy （HR=2.949，95% CI=1.616-5.380，Plt;0.001） were independent risk factors for recurrence of common bile duct stones， while post-ERCP cholecystectomy was not a risk factor （Pgt;0.05）. "Conclusion Patients with common bile duct dilatation （with a diameter of gt;11 mm）， a previous history of ERCP， and a history of pre-ERCP cholecystectomy tend to experience the recurrence of common bile duct stones， and post-ERCP cholecystectomy does not increase the risk of recurrence.

[KEY WORDS] choledocholithiasis; recurrence; cholangiopancreatography， endoscopic retrograde

近年來膽總管結石發病率為1.7%～9.0%[1]，呈上升趨勢。隨著內鏡技術的發展，經內鏡逆行胰膽管造影術（ERCP）成為治療膽總管結石的主要手段之一。但是，ERCP術后膽總管結石復發率較高，文獻報告為4%～24%[2]。膽總管結石復發會嚴重影響病人的生活質量，造成沉重的社會經濟負擔。關于ERCP術后膽總管結石復發的危險因素，各研究報道不一致。本研究收集經ERCP治療的膽總管結石病人臨床及隨訪資料，對結石復發的相關因素進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年1月—2018年6月在我院行ERCP治療的膽總管結石病人的臨床資料。納入標準：通過ERCP確診為膽總管結石、成功取凈結石并通過造影及上腹部CT平掃確認無充盈缺損殘留者。排除標準：①合并膽管狹窄;②合并膽胰管合流異常;③合并壺腹周圍及膽胰管、十二指腸乳頭腫瘤或先天性膽總管囊腫;④合并肝內膽管結石;⑤ERCP過程中未發現結石;⑥臨床病歷資料嚴重缺失。如病人在我院多次取石，僅納入第1次取石時的資料。所有病人均簽署內鏡操作知情同意書。

1.2 治療方法

所有ERCP操作均由兩位經驗豐富的內鏡醫師完成，具體操作方法為：十二指腸鏡（Olympus TJF-260V）通過食管與胃后，常規觀察十二指腸有無合并憩室。使用切開刀-導絲行選擇性膽管插管，必要時行預切開，注入300 g/L碘普羅胺注射液造影。根據造影顯示膽管擴張及充盈缺損情況，記錄膽總管擴張最大直徑、結石數目、最大結石大小。然后，操作者根據結石大小等沿導絲行乳頭切開和（或）使用氣囊（直徑12～20 mm）擴張，必要時使用碎石網籃機械碎石。最后，用取石網籃及球囊導管取出結石，直至造影顯示無明顯充盈缺損殘留，并常規留置鼻膽管引流。

1.3 隨訪

對膽總管結石病人自ERCP當日起進行跟蹤隨訪直至2019年1月。隨訪方式為門診復診，必要時進行電話隨訪。膽總管結石復發定義為：首次內鏡治療取凈結石;經CT、ERCP、磁共振胰膽管成像（MRCP）等檢查證實膽總管結石再次形成（伴或不伴相應的臨床表現）;再次診斷膽總管結石形成需與上次取石間隔時間≥6個月[2]。

1.4 觀察指標

①病人的一般情況及合并疾?。盒詣e、年齡、吸煙及飲酒史、高血壓、糖尿病、高脂血癥等;②ERCP操作及膽管相關信息：膽囊狀態（分為合并膽囊結石未切除膽囊（a）、合并膽囊結石ERCP前切除膽囊（b）、合并膽囊結石ERCP后切除膽囊（c）、不合并膽囊結石保留正常膽囊（d））、膽總管切開手術（膽總管切開取石或膽總管T管引流）史、畢Ⅱ式胃大部切除術史、ERCP操作史、乳頭旁憩室、膽總管直徑、結石數目（分為1枚、≥2枚）、結石長徑、預切開、乳頭切開情況（無、小、中、大切開）、氣囊擴張、機械碎石、術前膽囊和（或）膽管炎;③術后實驗室及影像學檢查：術后3 h淀粉酶、次日晨淀粉酶及上腹CT顯示的膽管積氣等情況。

1.5 統計學處理

應用SPSS 24.0統計軟件進行數據分析。計數資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。Kaplan-Meier法分析累積復發率，應用Cox回歸分析得到膽總管結石復發的相關因素，先進行單因素分析，再將有統計學意義的觀察指標納入多因素分析。以Plt;0.05表示差異有統計學意義。

2 結 "果

2.1 隨訪情況

本研究共納入869例病人，其中男486例，女383例，年齡17～93歲，平均（65.70±13.25）歲;中位隨訪時間為38個月（6～72個月）。膽總管結石復發92例，復發率為10.59%，其中男45例，女47例，平均年齡為（65.90±11.80）歲;平均復發時間為65.44個月。復發組及非復發組病人膽囊狀態、膽總管直徑、膽總管切開術史、ERCP操作史、乳頭切開情況、術前膽囊和（或）膽管炎等比較差異具有統計學意義（χ2=4.448～21.016，Plt;0.05）。見表1。ERCP后病人1、3、5年膽總管結石累積復發率分別為2.82%、10.23%、15.41%。

2.2 膽總管結石復發單因素分析

單因素分析顯示，病人的膽囊狀態（合并膽囊結石ERCP前切除膽囊）、膽總管切開術史、ERCP操作史、膽總管直徑、乳頭切開情況、術前膽囊和（或）膽管炎等均與術后結石復發相關（HR=0.365～3.389，Plt;0.05）;而性別、年齡、吸煙及飲酒史、高血壓、糖尿病、高脂血癥、畢Ⅱ式胃大部切除術史、合并乳頭旁憩室、結石數目、結石長徑、預切開、氣囊擴張、機械碎石、術后3 h淀粉酶、次日晨淀粉酶、次日CT顯示膽管積氣情況等均與術后結石復發無明顯關系（Pgt;0.05）。見表2。

2.3 膽總管結石復發多因素Cox回歸分析

將單因素分析中有統計學意義的因素納入多因素Cox回歸分析，結果顯示，膽總管直徑>11 mm（HR=1.852，95%CI=1.045～3.282，Plt;0.05）、ERCP操作史（HR=2.519，95%CI=1.256～5.052，Plt;0.05）是膽總管結石復發的獨立危險因素。合并膽囊結石的病人ERCP術前切除膽囊相比未切除膽囊者更容易發生結石復發（HR=2.949，95%CI=1.616～5.380，Plt;0.001），但如果ERCP術后切除膽囊則不增加結石復發風險（HR=1.711，95%CI=0.822～3.562，Pgt;0.05）。合并膽囊結石但未切除膽囊與不合并膽囊結石保留正常膽囊相比，差異也無統計學意義（Pgt;0.05）。見表3。

3 討 "論

膽總管結石是臨床上一種常見的膽管系統疾病。1974年，CLASSEN等[3]首次將內鏡下乳頭括約肌切開術（EST）應用于膽總管結石的治療。此后又有學者相繼提出將內鏡下乳頭氣囊擴張術[4]及EST聯合乳頭大氣囊擴張術[5]作為單純EST的替代治療方案。但無論何種ERCP術式，術后膽總管結石復發問題未能得到根本解決。因此，明確影響膽總管結石復發的相關因素十分必要。本研究結果顯示，膽總管結石復發率10.59%，與既往文獻報道結果相一致[6];并且膽總管直徑、ERCP操作史、膽囊狀態與結石復發密切相關。

膽總管擴張是目前公認結石復發的危險因素之一[7-11]。龐爾君等[12]報道，膽總管直徑≥10 mm是結石復發的危險因素。SONG等[13]研究認為，膽總管直徑≥15 mm是結石復發的危險因素。本研究顯示，膽總管直徑>11 mm為結石復發的危險因素。膽總管擴張促使結石復發的可能機制為：膽總管擴張時，膽汁流速減慢、膽汁淤積，如合并乳頭括約肌功能不全，十二指腸內容物還可逆行進入膽管，引起膽管慢性炎癥甚至并發細菌感染，易于形成結石。此外，還有研究顯示，ERCP術后2周內膽總管直徑縮小<3 mm為結石復發的危險因素[2]。因此，對ERCP術后的膽總管結石病人隨訪時，應密切關注其膽總管情況，對膽總管擴張持續存在者，尤其膽總管直徑>11 mm者，應定期進行B超等影像學檢查，及時了解有無結石復發。

既往有研究結果表明，ERCP操作史會增加結石復發概率，可能與ERCP導致乳頭括約肌結構、功能破壞繼發十二指腸內容物反流至膽管有關[14]。KONSTANTAKIS等[10]對行ERCP取石的病人進行了長期隨訪，發現13.5%（67/495）的病人出現了膽總管結石復發，隨后對復發病人再次行內鏡下取石，其中有32.83%（22/67）的病人會經歷第二次復發。SUGIYAMA等[15]研究顯示，再次復發的時間間隔會縮短。因此，反復內鏡操作史可能會增加膽總管結石復發的風險。

目前，關于膽囊狀態對膽總管結石復發的影響觀點仍不統一。本研究結果顯示，對于合并膽囊結石的病人來說，ERCP前切除膽囊相比于不切除者更容易發生結石復發，但ERCP后切除膽囊則無此影響。推測其可能原因如下。①膽囊狀態不同的病人原發性與繼發性膽總管結石的比例可能存在差異。②膽囊存在時，即使合并結石，仍可起到沖刷膽管的作用，防止微小結石的形成[16]。③膽囊的收縮運動對于膽汁由膽總管排泌至十二指腸是至關重要的，膽囊切除可降低膽管內壓力，加重膽汁淤積的程度，在膽管中形成的新發小結石不易被及時清除，導致結石滯留[17];同時細菌也更容易由十二指腸進入膽管導致細菌感染。④ERCP前膽囊切除術改變了膽總管形態并使膽總管成角，膽汁流速減慢、膽汁淤積，易導致結石復發[18-20]。我院ERCP后切除膽囊病人有相當一部分是在留有鼻膽管的情況下手術的，由于有鼻膽管可供定位參考，ERCP后膽囊切除術可能較ERCP前對膽管局部解剖影響小，膽管可以保留相對正常的生理功能，結石復發率低。另外，合并膽囊結石但不切除膽囊與不合并膽囊結石保留正常膽囊相比，二者對結石復發的影響也沒有差異。TSAI等[21]通過B超結合脂餐測定也證實，雖然合并膽囊結石時膽囊排空能力下降，但其尚無法作為膽總管結石復發的預測指標。此外尚有文獻報道，在西方國家，膽囊切除術有助于減少結石復發，而亞洲國家則不同[13，22]?？赡芘c亞洲國家原發性膽總管結石較多而西方國家繼發性膽總管結石較多有關。雖然膽囊切除并不減少膽總管結石復發，但是膽囊切除術可減少膽源性胰腺炎、急性膽囊炎等并發癥的發生[23]。故對于合并膽囊結石的病人來說，ERCP后行膽囊切除術仍可能是必要的[24]。

本文單因素分析顯示，膽總管切開術史、乳頭切開情況、術前膽囊和（或）膽管炎與結石復發有關。既往膽總管切開術史增加膽總管結石復發的可能原因為：膽管手術操作可因周圍組織粘連致膽總管成角，膽汁流速減慢、膽汁淤積，易導致膽總管結石復發[25]。STRNAD等[26]發現，既往行膽管手術的病人膽總管成角發生率明顯高于正常人。膽管手術還會造成瘢痕愈合與膽管狹窄，加重膽汁淤積的程度。乳頭切開情況影響結石復發的原因可能為：乳頭切開會破壞Oddi括約肌的結構與功能，而且乳頭切開越大，Oddi括約肌功能受損也可能越大。Oddi括約肌功能受損時，容易出現腸膽反流、膽管細菌感染，致膽管慢性炎癥發生，進而使膽汁流速減慢、膽汁淤積，膽總管結石易于形成[12，19，27]。術前膽囊和（或）膽管炎則提示腸膽反流、細菌感染等多種致病因素導致膽管急慢性炎癥，黏蛋白等分泌增多，膽汁成分發生改變[28]，而ERCP取石術后膽管炎癥可能持續存在。此外，不除外ERCP操作誘發或加重膽管炎癥，甚至出現膽汁流速減慢、膽汁淤積，導致膽總管結石易于復發。

綜上所述，膽總管擴張（直徑>11 mm）、ERCP操作史、ERCP取石前有膽囊切除史為ERCP取石術后膽總管結石復發的獨立危險因素，但ERCP后膽囊切除不增加結石復發風險。對于合并膽總管擴張、既往有ERCP操作史的病人應加強隨訪;對于合并膽囊結石的病人，推薦ERCP取石術后行膽囊切除術。本文存在以下缺陷：首先，該研究為單中心研究，樣本量少，可能會存在選擇偏倚;其次，有研究表明膽總管成角、結石成分、取石后服用藥物、合并其他疾病如甲狀腺功能減退癥等多種其他因素也可能會影響結石復發[18，29，30]，但本文沒有納入這些指標，可能會對結果造成干擾。故仍需多中心研究來進一步明確膽總管結石復發的危險因素，以指導臨床治療及遠期隨訪。

[參考文獻]

[1] 國海超，黨彤. 膽總管結石成因的研究進展[J]. 中國繼續醫學教育， 2016，8（24）：81-82.

[2] JEON J， LIM S U， PARK C H， et al. Restoration of common bile duct diameter within 2 weeks after endoscopic stone retraction is a preventive factor for stone recurrence[J]. Hepatobiliary amp; Pancreatic Diseases International：HBPD INT， 2018，17（3）：251-256.

[3] CLASSEN M， DEMLING L. Endoscopic sphincterotomy ofthe papilla of vater and extraction of stones from the choledochal duct （author’s transl）][J]. Deutsche Medizinische Wochenschrift， 1974，99（11）：496-497.

[4] STARITZ M， EWE K， MEYER ZUM BSCHENFELDE K H. Endoscopic papillary dilation （EPD） for the treatment of common bile duct stones and papillary Stenosis[J]. Endoscopy， 1983，15 （Suppl 1）：197-198.

[5] ERSOZ G， TEKESIN O， OZUTEMIZ A O， et al. Biliary sphincterotomy plus dilation with a large balloon for bile duct stones that are difficult to extract[J]. Gastrointestinal Endoscopy， 2003，57（2）：156-159.

[6] PARK B K， SEO J H， JEON H H， et al. A nationwide population-based study of common bile duct stone recurrence after endoscopic stone removal in Korea[J]. J Gastroenterol， 2018，53（5）：670-678.

[7] 錢銳，陳曉鵬. 膽總管結石術后復發的危險因素[J]. 臨床肝膽病雜志， 2017，33（2）：394-399.

[8] CAI J S， QIANG S， BAO-BING B B. Advances of recurrent risk factors and management of choledocholithiasis[J]. Scandinavian Journal of Gastroenterology， 2017，52（1）：34-43.

[9] PASPATIS G A， PARASKEVA K， VARDAS E， et al. Long-term recurrence of bile duct stones after endoscopic papillary large balloon dilation with sphincterotomy：4-year extended follow-up of a randomized trial[J]. Surgical Endoscopy， 2017，31（2）：650-655.

[10] KONSTANTAKIS C， TRIANTOS C，THEOPISTOS V， et al. Recurrence of choledocholithiasis following endoscopic bile duct clearance： long term results and factors associated with recurrent bile duct stones[J]. World J Gastrointest Endosc， 2017，9（1）：26-33.

[11] MURABAYASHI T， KANNO Y， KOSHITA S， et al. Long-term outcomes of endoscopic papillary large-balloon dilation for common bile duct stones[J]. Intern Med Tokyo Jpn， 2020，59（7）：891-899.

[12] 龐爾君，陳風，張國濱. 膽總管結石行內鏡下逆行胰膽管造影術治療后結石復發的相關危險因素分析[J]. 中華普通外科學文獻（電子版）， 2018，12（2）：120-123.

[13] SONG M E， CHUNG M J， LEE D J， et al. Cholecystectomy for prevention of recurrence after endoscopic clearance of bile duct stones in Korea[J]. Yonsei Med J， 2016，57（1）：132-137.

[14] 鐘文洲，陳正義，林松挺，等. 內鏡下十二指腸乳頭括約肌切開術后腸膽反流的發生因素分析[J]. 重慶醫學， 2017，46（36）：5098-5100.

[15] SUGIYAMA M， SUZUKI Y， ABE N， et al. Endoscopic retreatment of recurrent choledocholithiasis after sphincterotomy[J]. Gut， 2004，53（12）：1856-1859.

[16] 王春秋，馬穎才，朱志勇，等. 經內鏡逆行胰膽管造影術后膽總管結石復發的危險因素分析[J]. 臨床肝膽病雜志， 2017，33（2）：297-299.

[17] TSAI T J， LAI K H， LIN C K， et al. The relationship between gallbladder status and recurrent biliary complications in patients with choledocholithiasis following endoscopic treatment[J]. J Chin Med Assoc： JCMA， 2012，75（11）：560-566.

[18] YOO E S， YOO B M， KIM J H， et al. Evaluation of risk factors for recurrent primary common bile duct stone in patients with cholecystectomy[J]. Scand J Gastroenterol， 2018，53（4）：466-470.

[19] ZHANG R C， LUO H， PAN Y L， et al. Rate of duodenal-biliary reflux increases in patients with recurrent common bile duct stones： evidence from Barium meal examination[J]. Gastrointestinal Endoscopy， 2015，82（4）：660-665.

[20] SEO D B， BANG B W， JEONG S， et al. Does the bile duct angulation affect recurrence of choledocholithiasis[J]？ World J Gastroenterol， 2011，17（36）：4118-4123.

[21] TSAI T J， CHAN H H， LAI K H， et al. Gallbladder function predicts subsequent biliary complications in patients with common bile duct stones after endoscopic treatment[J]？ BMC Gastroenterology， 2018，18（1）：32.

[22] 蘇秀麗，鄭玉峰，張英劍. 內鏡下膽總管取石術后膽總管結石復發的危險因素及擇期膽囊切除術對復發的影響[J]. 中國內鏡雜志， 2018，24（11）：45-50.

[23] NAKAI Y， ISAYAMA H， TSUJINO T， et al.Cholecystectomy after endoscopic papillary balloon dilation for bile duct stones reduced late biliary complications：a propensity score-based cohort analysis[J]. Surg Endosc， 2016，30（7）：3014-3020.

[24] WILLIAMS E， BECKINGHAM I， EL SAYED G， et al. Updated guideline on the management of common bile duct stones （CBDS）[J]. Gut， 2017，66（5）：765-782.

[25] LI S J， SU B Z， CHEN P， et al.Risk factors for recurrence of common bile duct stones after endoscopic biliary sphincterotomy[J]. J Int Med Res， 2018，46（7）：2595-2605.

[26] STRNAD P， VON FIGURA G， GRUSS R， et al. Oblique bile duct predisposes to the recurrence of bile duct stones[J]. PLoS One， 2013，8（1）：e54601.

[27] MU H L， GAO J F， KONG Q Y， et al. Prognostic factors and postoperative recurrence of Calculus following small-incision sphincterotomy with papillary balloon dilation for the treatment of intractable choledocholithiasis：a 72-month follow-up study[J]. Digestive Diseases and Sciences， 2015，60（7）：2144-2149.

[28] WANG Y， QI M， QIN C， et al. Role of the biliary microbiome in gallstone disease[J]. Expert Review of Gastroenterology amp; Hepatology， 2018，12（12）：1193-1205.

[29] CHEN X， YAN X R， ZHANG L P. Ursodeoxycholic acid after common bile duct stones removal for prevention of recurrence： a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Medicine， 2018，97（45）：e13086.

[30] 肖廣遠，周君，陳炳榮，等. 左旋甲狀腺素鈉片對膽總管結石患者膽汁中膽固醇和膽汁酸含量的影響[J]. 現代實用醫學， 2017，29（10）：1360-1361.

（本文編輯 黃建鄉）