先天性心臟病病兒圍手術期血清PCT、IL6及CRP的變化規律

[摘要] 目的 觀察先天性心臟病病兒圍手術期血清降鈣素原（PCT）、白細胞介素6（IL-6）及C反應蛋白（CRP）水平的變化規律。方法 收集2018年6—8月我院收治的63例擬行體外循環下心內直視手術的先天性心臟病病兒，分別于術前以及術后第1、2、3、7天采集靜脈血檢測血清PCT、IL-6及CRP水平。結果 先天性心臟病病兒血清PCT、IL-6水平在實施體外循環后開始升高，術后第1天達峰值，之后緩慢下降，至術后第7天接近正常水平;CRP水平在術后第2天達峰值，后漸降至正常。術后PCT峰值水平與手術時間相關（r=0.411，P<0.01），術后第2、3、7天的PCT水平與手術時間也存在相關性（r=0.259～0.286，P<0.05）;而術后各時間點IL-6、CRP水平與手術時間均無相關性（P>0.05）。不同年齡、病種、術前N端腦鈉肽前體水平的先天性心臟病病兒比較，術后第1、2、3天血清PCT水平差異有統計學意義（Z=2.10～3.78，P<0.05）。結論 血清PCT、IL-6水平在先天性心臟病病兒體外循環術后開始升高，術后第1天達峰值，之后緩慢下降，至術后第7天接近正常水平;而CRP水平在術后第2天達峰值，后漸降至正常。年齡、心功能狀態及手術復雜性可影響病兒術后PCT的水平變化。

[關鍵詞] 心臟病;圍手術期;降鈣素;白細胞介素6;C反應蛋白質;兒童

[中圖分類號] R725.411 "[文獻標志碼] A "[文章編號] 2096-5532（2020）05-0592-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.097 [開放科學（資源服務）標識碼（OSID）]

[ABSTRACT] Objective To observe the dynamic changes in serum procalcitonin （PCT）， interleukin-6 （IL-6）， and C-reactive protein （CRP） in children with congenital heart disease （CHD） during the perioperative period. "Methods Sixty-three children with CHD， who were admitted to our hospital from June to August 2018 and planned to undergo open-heart surgery with extracorporeal circulation， were enrolled in the study. Venous blood samples were collected from the patients before operation and on the first， second， third， and seventh days after operation to measure serum PCT， IL-6， and CRP levels. "Results The serum levels of PCT and IL-6 began to increase after extracorporeal circulation， reached their peaks on the first postoperative day， and then decreased slowly until approaching the normal levels on the seventh postoperative day. The CRP level peaked on the second postoperative day and then gradually decreased to the normal level. The peak level of PCT after operation was significantly correlated with operation time （r=0.411，Plt;0.01）， and the PCT level on the second， third， and seventh days after operation was also significantly correlated with operation time （r=0.259-0.286，Plt;0.05）; neither IL-6 nor CRP level at each time point after operation was significantly correlated with operation time （Pgt;0.05）. The serum PCT level on the first， second， third days after operation was significantly different between different age groups， different CHD type groups， and different N-terminal pro-brain natriuretic peptide level groups （Z=2.10-3.78，Plt;0.05）. "Conclusion The serum levels of PCT and IL-6 in children with CHD began to increase after extracorporeal circulation， reached their peaks on the first postoperative day， and then decreased slowly until approaching the normal levels on the seventh postoperative day; the CRP level peaked on the second postoperative day and then gradually decreased to the normal level. Age， cardiac function， and surgical complexity are the factors that influence the changes in serum PCT level in CHD children after operation.

[KEY WORDS] heart diseases; perioperative period; calcitonin; interleukin-6; C-reactive protein; child

體外循環（CPB）的非生理性灌注、血液成分與管道界面的非生理性接觸、手術創傷、主動脈阻斷后再開放導致的心肌缺血-再灌注損傷等均可激活人體的補體、凝血、纖溶系統，繼而使單核細胞、巨噬細胞和中性粒細胞等釋放炎癥細胞因子，造成全身炎癥反應綜合征（SIRS），導致降鈣素原（PCT）、白細胞介素6（IL-6）及C反應蛋白（CRP）水平升高[1-2]，從而造成組織器官損害，最終誘發多種CPB術后并發癥。PCT在鑒別感染與非感染方面具有一定價值。近年來，關于PCT水平與CPB術后炎癥反應相關性方面的研究逐漸增多。有研究結果表明，即使先天性心臟病（簡稱先心病）病兒CPB術后早期不存在感染，PCT水平也明顯升高，且升高程度與手術時間有關[3]。有研究認為，PCT在CPB術后較早期表達，是CPB術后全身炎癥反應嚴重程度的一個理想預警指標[2]。PCT在成人心臟手術中的表達變化研究相對較多，而有關先心病病兒CPB下心內直視手術圍手術期血清PCT水平變化的研究則較少。本研究系統觀察了先心病病兒圍手術期血清PCT、IL-6及CRP水平的動態變化，旨在精確評估CPB術后全身炎癥反應情況，為圍手術期的臨床處理提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2018年6—8月我院收治的63例先心病病兒，其中男32例，女31例;年齡1 d～132月，平均（15.7±23.4）月。所有病兒均經超聲心動圖確診先心病，并擬行CPB下先心病矯治術。術前1 h及術后48 h內按照診療常規給予抗生素預防感染，均采用相同的CPB預充方式及靜吸復合氣管插管全麻。排除標準：①術前感染;②既往有肝腎功能異常、自身免疫性疾病、腫瘤等其他疾病;③術后全身感染（術后體溫持續高于39 ℃，血培養結果提示感染，床旁胸部X線片、痰培養結果均提示存在肺部感染）。本研究經醫院倫理委員會批準（QFELL-KY-2019-032），病兒家屬均簽署知情同意書。

根據先心病的復雜程度將病兒分為3組：A組8例，均為單純房間隔缺損（ASD）;B組45例，包括單純室間隔缺損（VSD）41例，VSD合并ASD 4例;C組10例，均為復雜型先心病，包括完全房室間隔缺損（AVSD）2例，完全大動脈轉位（TGA）3例，主動脈弓縮窄（COA）2例，主動脈瓣上狹窄（SVAS）1例，完全性肺靜脈異位引流（TAPVC）1例，法洛四聯癥（TOF）1例。

1.2 檢測方法

分別于術前（T0）以及術后第1天（T1）、第2天（T3）、第3天（T3）、第7天（T4）采集先心病病兒的靜脈血各2份。一份靜脈血1 mL，送我院檢驗科常規檢測CRP水平;另一份靜脈血2 mL，用于檢測PCT和IL-6水平。PCT和IL-6檢測方法：先將靜脈血以3 500 r/min離心5 min，取澄清透明血清100 μL垂直加入檢測卡（深圳金準生物醫學工程有限公司提供，檢測卡批準號：20172401871）加樣孔中，應用干式熒光免疫分析儀（深圳金準生物醫學工程有限公司提供）同時檢測PCT和IL-6水平。

1.3 統計學分析

應用SPSS 21.0軟件進行統計學處理，計量數據以±s表示，組間比較采用Mann-Whitney檢驗，相關性檢驗采用Pearson相關性分析， 以Plt;0.05為差異有顯著性。

2 結 "果

2.1 先心病病兒的手術相關指標

本文63例病兒，手術時間為90～320 min，平均（156.2±51.2）min;CPB時間為20～208 min，平均（74.9±41.4）min;住院時間為7～35 d，平均（17.5±7.3）d;監護室留置時間1～35 d，中位數時間為2 d。

2.2 先心病病兒圍手術期血清PCT、CRP及IL-6水平的總體變化

所有先心病病兒血清PCT、IL-6和CRP水平在CPB后開始升高，達峰值后逐漸下降。PCT、IL-6水平均在術后第1天達峰值，之后緩慢下降，術后第7天大致恢復正常水平;而CRP水平于術后第2天達峰值，術后第7天大致恢復正常水平。見圖1。

2.3 不同年齡、病種及術前N端腦鈉肽前體（NT-ProBNP）水平病兒圍手術期血清PCT、CRP和IL-6水平的變化規律

不同年齡、病種、術前NT-ProBNP水平先心病病兒的血清PCT、CRP和IL-6水平隨時間的變化規律與先心病病兒的總體變化規律大致相同。術后第1、2、3天，>1歲病兒血清PCT水平明顯低于≤1歲病兒（Z=2.30～3.78，P<0.05），但不同年齡組病兒的血清CRP和IL-6水平比較差異無統計學意義（P均>0.05）。術前NT-ProBNP>125 ng/L病兒術后第1、2、3天的血清PCT水平均明顯高于NT-ProBNP≤125 ng/L病兒（Z=2.81～3.48，P<0.05），術后第3天的血清IL-6水平明顯高于NT-ProBNP≤125 ng/L病兒（Z=8.04，P<0.05）。C組病兒術后第1、2、3天的血清PCT水平較A組病兒明顯升高（Z=2.10～2.47，P<0.05），術后第1、3天的血清PCT水平亦較B組病兒明顯升高（Z=2.04、2.22，P<0.05）。見表1～3。

2.4 先心病病兒血清PCT、IL-6及CRP水平與手術時間的相關性

對63例病兒不同時間點血清PCT、IL-6及CRP水平與手術時間的相關性進行Pearson相關性分析，結果顯示，術后第1天血清PCT峰值水平與手術時間相關（r=0.411，P<0.01），術后第2、3、7天的PCT水平與手術時間也存在相關性（r=0.259～0.286，P<0.05）。而各時間點血清IL-6、CRP水平與手術時間均無相關性（P>0.05）。

3 討 "論

PCT為降鈣素前體，正常生理情況下主要由甲狀腺C細胞和肺內的一些神經內分泌細胞產生，不具有激素活性。在細菌感染時，細菌內毒素和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-6等細胞因子誘導肝臟的巨噬細胞、肺及腸道組織的淋巴細胞合成并分泌PCT，導致血清PCT水平迅速升高。目前，臨床上常用的發熱、白細胞計數、血紅細胞沉降率及CRP等傳統監測指標對炎癥反應的靈感度較高，但特異度低[4]，且很難區分CPB引起的非感染全身炎癥及感染相關性炎癥。1993年，ASSICOT等[3]首次提出PCT可作為敗血癥和感染的生物標志物，并報告其水平與細菌感染的嚴重程度有關。在大手術（如心胸及腹部手術等）、嚴重創傷、大面積燒傷等應激下，即使沒有細菌感染也可以激發體內TNF-α、IL-6及IL-8等炎性細胞因子釋放而誘導血清PCT水平升高，這是一種非特異性表現[5-6]。1998年，HEN-SEL等[7]在急性肺損傷的研究中發現，所有病人血清PCT濃度均顯著升高。而手術后即使無感染，血清PCT水平亦會出現一過性升高，且常與CPB術后炎癥反應密切相關。KILGER等[8]研究結果顯示，術后血清PCT水平顯著升高，且行CPB術病人的血清PCT水平比未行CPB術病人高。在CPB下行心內直視手術會影響血清PCT水平[9]。文獻報道，在無全身感染情況下，術后血清PCT水平升高，可能與手術創傷、CPB時間、手術時間及主動脈阻斷時間等有一定相關性[10-11]。但有關先心病病兒CPB術后血清PCT變化方面的研究較少。因此，本研究探討了先心病病兒在CPB下行心內直視手術圍手術期血清PCT水平的變化規律，結果顯示，所有病兒術前血清PCT水平均在正常范圍內，在CPB術后無感染的情況下，病兒血清PCT水平在術后24 h內升高并達峰值，術后第2、3天逐漸下降，術后第7天可降至正常水平。對多數病人來說，在無感染等并發癥情況下，術后3～5 d內血清PCT水平逐漸下降到正常范圍內[10];當發生術后感染等并發癥時，SIRS可持續存在，從而導致血清PCT水平持續保持較高水平。另有臨床研究發現，新生兒出生后2 d內血清PCT水平生理性增高，達峰值后逐漸恢復到成人水平[12]。不同年齡病兒行CPB后血清PCT水平是否有差異有待研究。本文研究結果顯示，年齡≤1歲病兒術后第1、2、3天的血清PCT水平均較年齡>1歲病兒高，差異具有統計學意義。因此，年齡可能是影響CPB后血清PCT水平的重要因素。MALLAMACI等[13]研究顯示，心功能不全病人血清PCT水平升高，原因可能與心功能不全時肺部充血顯著，易導致肺部細菌生長，從而導致肺部感染率增高有關。國內外的研究均證實，NT-ProBNP在心力衰竭病人血清中的含量與心力衰竭的嚴重程度呈正相關[14-15]。本研究結果顯示，術前NT-ProBNP>125 ng/L病兒術后第1、2、3天的血清PCT水平明顯高于NT-ProBNP≤125 ng/L病兒。提示心功能狀態亦可能是影響血清PCT水平的重要因素之一。先心病病種不同，手術的復雜程度就不同，對病兒血清PCT水平的變化也有所影響[16-17]。本研究用先心病病種復雜程度分類代表手術的復雜程度，結果表明手術復雜程度亦可影響血清PCT水平變化。

IL-6是一種由兩條糖蛋白組成的多肽，主要由單核細胞和巨噬細胞產生，在炎癥反應調節中起核心作用，可誘導肝細胞和肺內成纖維細胞合成釋放CRP、PCT等急性時相蛋白。某些非感染因素亦會引起血清IL-6水平的非特異性升高[18]。血清IL-6水平升高的程度與病情嚴重程度及死亡率顯著相關，可作為判斷預后及觀察療效的指標之一[19-20]。IL-6可調節急性期蛋白質產生，終止B細胞免疫球蛋白分化和分泌，使T細胞失活，也是一種內源性致熱原。IL-6主要來源于心肌，和心肌損害具有密切相關性[21]。有文獻報道，在兒童心臟手術后IL-6水平升高[22]。本研究中，NT-ProBNP>125 ng/L病兒術后第3天的血清IL-6水平明顯高于NT-ProBNP≤125 ng/L病兒，而術后其他時間點兩組無明顯差異，提示心功能不全可能對血清IL-6水平的下降程度具有一定影響，但這還需進一步研究。CRUICKSHANK等[23]對不同手術類型病人的檢測結果顯示，血清IL-6水平在切皮后2～4 h均升高，在術后24 h內達到峰值，后逐漸降至正常水平，這與本研究結果一致。CRUICKSHANK等[23]的研究還結果顯示，血清IL-6水平與手術復雜程度有密切關系，手術越復雜，手術持續時間越長，IL-6水平越高。本研究結果則顯示，手術復雜程度與血清IL-6水平無關，并且手術時間與血清IL-6水平也無明顯相關性。本研究結果與上述文獻報道不一致，可能是由于IL-6的半衰期短，兩研究的標本采集時間差異較大有一定關系。

CRP是在機體受到創傷或炎癥造成組織損傷時，由肝臟細胞在IL-6作用下合成釋放入血的一種非特異性急性時相蛋白。在感染或任何組織創傷等應激狀態下（包括急性創傷、燒傷及手術等非感染狀態），CRP水平均顯著增高[24]。已有研究顯示，病人血清CRP水平均在心臟術后第3天達到峰值[10]。本研究結果顯示，CPB術后在無感染狀態下，血清CRP水平逐漸升高，在術后第2天達峰值后逐漸下降，至術后第7天大致恢復正常水平，且血清CRP水平不受年齡、心功能狀態及手術時間的影響。

綜上所述，在CPB術后無感染情況下，血清PCT水平一過性增高，與年齡、心功能狀態、手術復雜程度及手術時間等存在一定關系。臨床上可于CPB術后24 h開始檢測血清PCT水平，若在術后第3天沒有迅速下降，應警惕感染及并發癥可能。了解CPB術后PCT的變化規律，對臨床針對性治療有一定指導作用，可合理指導抗生素的應用，預防術后并發癥的發生。

[參考文獻]

[1] SCHULTZ J M， KARAMLOU T， SWANSON J， et al. Hypothermic low-flow cardiopulmonary bypass impairs pulmonary and right ventricular function more than circulatory arrest[J]. The Annals of Thoracic Surgery， 2006，81（2）：474-480.

[2] SULEIMAN M S， ZACHAROWSKI K， ANGELINI G D. Inflammatory response and cardioprotection during open-heart surgery： the importance of anaesthetics[J]. British Journal of Pharmacology， 2008，153（1）：21-33.

[3] ASSICOT M， GENDREL D， CARSIN H， et al. High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection[J]. Lancet， 1993，341（8844）：515-518.

[4] YUKIOKA H， YOSHIDA G， KURITA S， et al. Plasma procalcitonin in sepsis and organ failure[J]. Annals of the Academy of Medicine， Singapore， 2001，30（5）：528-531.

[5] SCHUETZ P， AFFOLTER B， HUNZIKER S， et al. Serum procalcitonin， C-reactive protein and white blood cell levels following hypothermia after cardiac arrest： a retrospective cohort study[J]. European Journal of Clinical Investigation， 2010，40（4）：376-381.

[6] SPONHOLZ C， SAKR Y， REINHART K， et al. Diagnostic value and prognostic implications of serum procalcitonin after cardiac surgery： a systematic review of the literature[J]. Critical Care （London， England）， 2006，10（5）：R145.

[7] HENSEL M， VOLK T， DCKE W D， et al. Hyperprocalcitonemia in patients with noninfectious SIRS and pulmonary dysfunction associated with cardiopulmonary bypass[J]. Anesthesiology， 1998，89（1）：93-104.

[8] KILGER E， PICHLER B， GOETZ A， et al. Procalcitonin as a marker of systemic inflammation after conventional or minimally invasive coronary artery bypass grafting[J]. The Thoracic and Cardiovascular Surgeon， 1998，46（3）：130-133.

[9] ABDELLAH A， PIRIOU V， BASTIEN O， et al. Usefulness of procalcitonin for diagnosis of infection in cardiac surgical patients[J]. Critical Care Medicine， 2000，28（9）：3171-3176.

[10] BEGHETTI M， RIMENSBERGER P C， KALANGOS A， et al. Kinetics of procalcitonin， interleukin 6 and C-reactive protein after cardiopulmonary-bypass in children[J]. Cardiology in the Young， 2003，13（2）：161-167.

[11] ZANT R， STOCKER C， SCHLAPBACH L J， et al. Procalcitonin in the early course post pediatric cardiac surgery[J]. Pe-diatric Critical Care Medicine： a Journal of the Society of Critical Care Medicine and the World Federation of Pediatric Intensive and Critical Care Societies， 2016，17（7）：624-629.

[12] 彭蕾，朱艷萍. 血清降鈣素原和白細胞介素-6及高敏C反應蛋白對新生兒感染性疾病早期診斷價值的研究進展[J]. 中華實用診斷與治療雜志， 2018，32（4）：408-410.

[13] MALLAMACI F， LEONARDIS D， PIZZINI P A， et al. Procalcitonin and the inflammatory response to salt in essential hypertension： a randomized cross-over clinical trial[J]. Journal of Hypertension， 2013，31（7）：1424-1430.

[14] TAYLOR C J， ROALFE A K， ILES R， et al. The potential role of NT-proBNP in screening for and predicting prognosis in heart failure： a survival analysis[J]. BMJ Open， 2014，4（4）：e004675.

[15] 王正中，王麗，蒲毅，等. 心力衰竭患者血漿BNP、NT-BNP及cTnⅠ水平的變化及其診斷價值研究[J]. 國際檢驗醫學雜志， 2017，38（9）：1283-1286.

[16] HAMMER S， ALEXANDRA T F， CARSTEN R， et al. Interleukin-6 and procalcitonin in serum of children undergoing cardiac surgery with cardiopulmonary bypass[J]. Acta Cardiologica， 2004，59（6）：624-629.

[17] HVELS-GRICH H H， SCHUMACHER K， VAZQUEZ-JIMENEZ J F， et al. Cytokine balance in infants undergoing cardiac operation[J]. The Annals of Thoracic Surgery， 2002，73（2）：601-608.

[18] 徐瑛，謝服役，何立忠，等. PCT、IL-6及hs-CRP在新生兒感染性疾病早期診斷中的價值[J]. 中華醫院感染學雜志， 2011，21（9）：1934-1935.

[19] BUTLER J， ROCKER G M， WESTABY S. Inflammatory response to cardiopulmonary bypass[J]. Annals Thorac Surg， 1993，55（2）：552-559.

[20] WAN S， LECLERC J L， VINCENT J L. Cytokine responses to cardiopulmonary bypass： lessons learned from cardiac transplantation[J]. The Annals of Thoracic Surgery， 1997，63（1）：269-276.

[21] HENNEIN H A， EBBA H， RODRIGUEZ J L， et al. Relationship of the proinflammatory cytokines to myocardial ischemia and dysfunction after uncomplicated coronary revascula-rization[J]. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surge-ry， 1994，108（4）：626-635.

[22] ARONEN M. Value of C-reactive protein in detecting complications after open-heart surgery in children[J]. Scandinavian Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery， 1990，24（2）：141-145.

[23] CRUICKSHANK A M， FRASER W D， BURNS H J， et al. Response of serum interleukin-6 in patients undergoing elective surgery of varying severity[J]. Clinical Science （London， England：1979）， 1990，79（2）：161-165.

[24] DELANNOY B， GUYE M L， SLAIMAN D H， et al. Effect of cardiopulmonary bypass on activated partial thromboplastin time waveform analysis， serum procalcitonin and C-reactive protein concentrations[J]. Critical Care， 2009，13（6）：R180.

（本文編輯 馬偉平）