病理妊娠與氧化應激的相關性研究進展

[摘要] 女性在妊娠期間，由于所需要的能量增加，代謝所產生的活性氧自由基隨之增加。同時，機體內存在多種抗氧化系統，用于維持氧化與抗氧化之間的平衡。當孕婦發生各種病理狀況時，活性氧自由基的水平超出自身的抗氧化能力，就會出現氧化應激狀態。氧化應激狀態參與妊娠過程中的各個環節，如受精卵著床、母胎之間的免疫耐受、絨毛與胎盤的發育等。本文就常見病理妊娠與氧化應激的相關性予以綜述。

[關鍵詞] 流產，自然;糖尿病，妊娠;高血壓，妊娠性;活性氧;氧化性應激;綜述

[中圖分類號] R714.2 "[文獻標志碼] A "[文章編號] 2096-5532（2020）05-0624-03

doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.140 [開放科學（資源服務）標識碼（OSID）]

[ABSTRACT] There is an increase in reactive oxygen species produced by metabolism in pregnant women due to the increased need for energy. Meanwhile， there are various antioxidant systems in the body that maintain the balance of oxidation and antioxidation. In pregnant women with different pathological conditions， oxidative stress status may occur when the level of reactive oxygen species exceeds the body’s antioxidant abilities. Oxidative stress is involved in each step of pregnancy， such as implantation of fertilized egg， immune tolerance between mother and fetus， and development of villi and placenta. This article reviews the association between common pathological pregnancies and oxidative stress.

[KEY WORDS] abortion， spontaneous; diabetes， gestational; hypertension， pregnancy-induced; reactive oxygen species; oxidative stress; review

細胞內的線粒體通過有氧代謝產生能量，同時會產生活性氧自由基，其中包括超氧陰離子（O-2）、過氧化氫（H2O2）及羥自由基（·OH）等。另一方面，生物體內存在多種抗氧化系統，用于清除活性氧自由基，使活性氧自由基維持在低水平，發揮其生理作用。當機體出現病理狀態（如炎癥、老化、腫瘤等）時，細胞產生的活性氧自由基過多，或者抗氧化功能下降，就會形成氧化應激狀態。本文就常見病理妊娠與氧化應激狀態的相關性研究進展予以綜述。

1 妊娠婦女的氧化應激狀態

妊娠早期的胎盤處在低氧環境，而當胚胎-胎盤-母體間的血液循環完全建立以后，胎盤內的氧氣濃度迅速增加。英國學者JAUNIAUX等[1]研究發現，胎盤血氧分壓從孕8周時的不足2.66 kPa迅速升高到孕12周時的6.65 kPa以上。而且在此期間，合體滋養細胞內的氧化應激標記物如熱休克蛋白70、硝基酪氨酸產物水平也顯著升高。有研究對不同孕周婦女血清中的過氧化物還原酶3（PRX3）水平進行檢測，結果顯示，妊娠6周時PRX3水平與非妊娠婦女比較無顯著差異;當妊娠達到8周或者以上時，血清PRX3水平顯著升高，說明隨著孕周的增加，孕婦體內的氧化應激狀態逐漸加重[2]。

關于妊娠期氧化應激狀態的產生原因和機制，美國學者MYATT等[3]通過復習相關文獻，并結合其研究成果認為，胎盤線粒體的活性增強、活性氧自由基的產生增多是導致氧化應激狀態的原因。孕婦在整個妊娠期間，隨著胎兒的不斷生長，所需要的營養物質不斷增多，通過胎盤排泄的代謝物也增多，母體的負擔逐漸加重。為了滿足不斷增長的生理需要，孕婦的血容量增加，身體各個系統、器官的代謝負荷加重，細胞活動所產生的活性氧自由基也不斷增加。

2 妊娠期高血壓疾病病人的氧化應激狀態

妊娠期高血壓疾病的病因和發病機制至今尚未完全闡明，一般認為由多因素、多機制、多通路所致。其中較為公認的學說認為，由于胎盤植入異常等因素，導致胎盤的血液灌注量減少和低氧狀態，氧化與抗氧化之間的平衡被打破，引起胎盤的氧化應激狀態，脂質、DNA、蛋白質等大分子被氧化。胎盤中的脂質過氧化物（丙二醛等）通過血液循環到達全身，引起血管內皮激活和損傷，血管內皮的血管收縮因子和血管舒張因子之間的平衡失調，導致了周圍小動脈痙攣，最終引發血壓升高甚至子癇前期（PE），表現為高血壓、水腫、蛋白尿等一系列臨床病理變化[4]。另外，HUNG等[5]利用體外實驗對缺血-再灌注的胎盤組織進行分析顯示，腫瘤壞死因子α（TNF-α）通過激活外周血管的內皮細胞，導致小血管持續痙攣。近幾年國內外學者研究顯示，PE病人胎盤組織中的DNA、脂質以及蛋白氧化產物含量較高，而且隨著PE病情加重，胎盤組織中的氧化應激程度加劇，同時活性氧自由基的含量增多。甚至在PE病人臍帶血中，DNA損傷和氧化應激指數顯著升高，而總抗氧化能力顯著下降[6]。除了胎盤局部，PE病人的整體也存在氧化應激狀態。有研究指出，PE病人血漿及胎盤組織中的8-異構前列腺素（一種氧化應激指標）、丙二醛水平顯著升高，而且隨著病情的加重而進一步升高[7]。

另一方面，國外學者以年齡和孕周相當的孕婦為對象進行研究顯示，孕婦外周血非酶類抗氧化物（維生素E、葉黃素、類胡蘿卜素、番茄紅素等）水平與PE的發病風險呈負相關，即非酶類抗氧化物水平越高PE發病風險越低[8]。當PE病人出現局部或者全身性的氧化應激狀態時，體內的多種抗氧化系統表達反應性升高。有研究顯示，PE病人妊娠16～20周時血中丙二醛顯著高于正常對照組，臨產時谷胱甘肽還原酶（GPX）水平顯著升高[9]。還有研究顯示，PE病人胎盤中PRX3的表達顯著高于正常孕婦，其通過抗氧化作用清除過多的活性氧自由基，維持氧化與還原之間的平衡狀態，在一定程度上阻止或者延緩PE的發生和（或）進展[10]。目前，抗氧化劑治療PE研究正在一些國家進行[11]，如療效確切，可作為一種輔助治療方式抑制或者延緩疾病的進展。

3 妊娠期糖尿病（GDM）病人的氧化應激狀態

GDM是一種常見的妊娠期并發癥，世界范圍的發病率為9%～26%，對于母嬰的預后產生不良影響[12]。因此，及早識別GDM發病的高危因素，尤其是影響糖代謝的因素，將有助于GDM的預防和早期管理。高糖或者高胰島素環境可以引發氧化應激狀態，而后者不僅影響胰島β細胞線粒體的結構和功能，而且進一步加重胰島素抵抗，形成惡性循環。有研究顯示，GDM病人由于產生的活性氧自由基增多，或者自身的抗氧化能力不足，導致氧化應激狀態加重，而且與胰島素抵抗以及妊娠不良結局等密切相關[13]。國內學者ZHANG等[14]研究顯示，GDM病人外周血中脂質過氧化物丙二醛水平升高，SOD以及谷胱甘肽酶水平下降，同時在胎盤組織中與氧化應激狀態有關的蛋白酶血紅素加氧酶以及轉錄因子NRF2過度表達。PARAST等[15]對抗氧化能力與GDM發病風險的相關性研究顯示，GDM病人外周血中的總抗氧化能力顯著低于健康孕婦，而且與維生素E和鋅的攝入較低有關。而每天補充維生素D和益生菌，可以顯著提高總的抗氧化能力，并且可以降低GDM的發生，改善孕婦代謝狀況和妊娠結局。但也有研究顯示，對GDM病人補充益生菌6周雖然可以降低空腹血糖和血漿丙二醛的濃度，提高總的抗氧化能力，但對妊娠結局沒有影響[16]。

WANG等[17]對PRX3在GDM發病或進展中的作用研究顯示，孕婦口服葡萄糖耐量試驗后2 h，GDM病人的血清PRX3水平顯著高于空腹水平，而且與口服葡萄糖耐量試驗后1 h的血糖水平呈正相關關系。推測當高糖血癥誘發氧化應激狀態時，PRX3的兩個活性半胱氨酸殘基被氧化，同時PRX3的表達也反應性升高。另有研究顯示，PRX家族的其他成員也對高糖血癥引發的氧化應激狀態產生反應，其中PRX1、PRX2、PRX4、PRX6在2型糖尿病病人血清中的水平顯著高于正常對照組。當血糖控制以后，血清PRX1的水平降至正常，而血清PRX2、PRX4、PRX6依然維持在高水平[18]。上述研究表明，PRX家族的各個成員在應對高糖血癥誘發的氧化應激狀態時各負其責又相互配合。

4 自然流產病人的氧化應激狀態

4.1 自然流產病人氧化物和抗氧化系統的異常

當母體患有某種妊娠并發癥或者合并內外科疾病時，體內的抗氧化系統功能顯著減弱，或者細胞所產生的活性氧自由基顯著增多，導致氧化應激狀態加重和自然流產[19]。除了特異性的抗氧化系統，體內還存在非特異性的抗氧化物質，包括維生素A、E、C以及胡蘿卜素等。這些非特異性的抗氧化物質對于維持氧化與還原之間的平衡狀態，以及維持妊娠同樣具有重要的作用。如果孕婦對于此類物質的攝入不足，或者吸收功能障礙，其結果是總體抗氧化能力下降，而過氧化物明顯升高，最終導致自然流產甚至復發性流產[20]。關于氧化應激與自然流產的相互關系，是氧化應激狀態影響了胎盤、胚胎以及胎兒的發育，抑或胚胎或胎兒、孕婦自身的病理狀況引發了氧化應激狀態，目前尚不清楚。有研究通過對孕早期流產者和正常妊娠者的胎盤血流分布比較顯示，流產孕婦的胎盤血流主要分布在中央區域甚至整個胎盤，而正常孕婦的胎盤血流主要分布在外周[21]。推測可能是由于滋養細胞在侵入子宮螺旋動脈的過程中受到破壞，母體絨毛間的血液循環提前完成并分布至整個胎盤，合體滋養細胞的氧化應激狀態更為廣泛，滋養細胞受到的氧化損傷也更為嚴重，從而導致自然流產的發生。

4.2 自然流產病人的免疫功能異常與氧化還原狀態失衡

很多原因不明的自然流產尤其是復發性流產病人存在免疫功能異常，其中主要與妊娠免疫耐受相關。雖然胎兒所攜帶的遺傳物質有一半來自父方，理論上會刺激母體免疫系統產生排斥反應，但母胎界面免疫活化與抑制之間的平衡調控，使得母體對胎兒形成免疫耐受，胎兒得以在母體內完成著床、生長過程，直至發育成熟而分娩。目前，針對復發性流產的病因學檢查，主要從內分泌、凝血功能、感染因素、免疫因素、遺傳因素（染色體）等方面進行篩查，其中相當比例的病人與免疫功能有關的指標出現異常。

有研究表明，在早期自然流產病人的外周血中，反映免疫功能的腺苷脫氨酶活性增強，而免疫功能異常與氧化應激狀態有關[19]。在復發性流產病人胎盤組織中，存在抗PRX3和過氧化物還原酶4自身抗體。上述研究結果表明，免疫功能異常和氧化還原狀態失衡，可能是導致流產的原因之一。

5 小結與展望

妊娠是受精卵在母體內經過器官分化形成胚胎，最終生長發育為成熟胎兒的過程。當母體的抗氧化功能減弱，或者在受精卵著床、母胎之間的免疫耐受、絨毛與胎盤的發育等環節出現異常時，活性氧自由基的產生超出自身的抗氧化能力，氧化還原之間的平衡被打破，出現氧化應激狀態。氧化應激以及受到氧化損傷的大分子（脂質、DNA、蛋白質）通過影響血管的舒縮平衡，導致高血壓甚至PE的發生。GDM病人可能因高糖血癥或高胰島素血癥引發氧化應激狀態，進一步影響葡萄糖代謝。雖然氧化應激在自然流產等病理妊娠發生或發展中的詳細作用機制尚不清楚，但氧化應激參與孕婦的妊娠免疫耐受、胎盤血供等環節。而有關抗氧化劑治療自然流產、妊娠期高血壓疾病等方面的研究較少，需要進行大樣本、多中心的臨床研究，為其臨床應用提供理論依據。

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（本文編輯 黃建鄉）