急性缺血性腦卒中患者早期神經(jīng)功能惡化的影響因素▲

陳英道 張岐平 李育英 李海寧 梁炳松 李 健 陳小玲 饒 源

(廣西梧州市工人醫(yī)院暨廣西醫(yī)科大學(xué)第七附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，梧州市 543000，電子郵箱：Chenyingdao2005@163.com)

急性缺血性腦卒中早期神經(jīng)功能惡化(early neurological deterioration，END)又可稱(chēng)為進(jìn)展性腦卒中，主要是指缺血性腦卒中患者發(fā)病后出現(xiàn)的神經(jīng)功能進(jìn)展性惡化現(xiàn)象[1]，多發(fā)生于腦卒中后48～72 h，其在一定程度上會(huì)增加致殘率及病死率[2]，因此備受關(guān)注。隨著人口老齡化的日趨加劇，缺血性腦卒中發(fā)病率呈現(xiàn)出逐年增高的趨勢(shì)，對(duì)急性缺血性腦卒中患者的END進(jìn)行預(yù)測(cè)不僅有利于疾病的早期發(fā)現(xiàn)與治療，而且能夠改善患者預(yù)后[3]。但目前我國(guó)對(duì)END的診斷尚未形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，缺乏科學(xué)預(yù)測(cè)評(píng)估END的有效系統(tǒng)[4]。本研究對(duì)我院神經(jīng)內(nèi)科急性缺血性腦卒中患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，旨在探究急性缺血性腦卒中END的影響因素，為臨床診治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2016年1月至2018年6月在我院神經(jīng)內(nèi)科住院的268例急性缺血性腦卒中患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者均行頭顱CT和MRI檢查，符合我國(guó)急性缺血性腦卒中的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)患者均知情同意，并簽署知情同意書(shū)；(3)患者于發(fā)病24 h內(nèi)就診，入院時(shí)存在神經(jīng)系統(tǒng)受損相關(guān)體征。排除標(biāo)準(zhǔn)[6]：(1)伴隨嚴(yán)重臟器功能不全者；(2)認(rèn)知功能障礙及智力障礙者；(3)臨床資料不全者；(4)入院時(shí)昏迷或生命體征不穩(wěn)定者；(5)短暫性腦缺血引起的病癥；(6)其他疾病引起的神經(jīng)功能障礙。其中男性178例，女性90例，年齡48～77(62.41±3.63)歲。本研究得到醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)的批準(zhǔn)同意。

1.2 方法

1.2.1 收集資料：收集患者年齡、性別、發(fā)病至就診時(shí)間、吸煙飲酒史及既往病史等一般資料。飲酒史：曾經(jīng)每周飲酒≥50 mL，持續(xù)6個(gè)月以上，現(xiàn)戒酒6個(gè)月以上。吸煙史：曾經(jīng)每天吸煙至少1支，連續(xù)或累計(jì)時(shí)間≥6 個(gè)月，現(xiàn)戒煙6個(gè)月以上。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)：患者入院后24 h內(nèi)抽空腹靜脈血3～5 mL，3 000 r/min離心10 min，分離血清，置于-70℃低溫冰箱中保存，采用細(xì)胞標(biāo)記法檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)，檢測(cè)儀器為全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀(Sysmex -XN200)，檢測(cè)試劑購(gòu)自日本Sysmex株式會(huì)社(批號(hào)：A9001)；采用己糖激酶法檢測(cè)血糖，采用免疫比濁法檢測(cè)C反應(yīng)蛋白，采用酶法檢測(cè)血清總膽固醇，檢測(cè)儀器為全自動(dòng)生化分析儀(貝克曼-AU5800)，檢測(cè)試劑購(gòu)自貝克曼庫(kù)爾特實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)有限公司(批號(hào)：AUZ6146、2333、AU25500)；采用終點(diǎn)法檢測(cè)三酰甘油，檢測(cè)儀器為全自動(dòng)生化分析儀(貝克曼-AU5800)，檢測(cè)試劑購(gòu)自九強(qiáng)生物公司(批號(hào)：19-1008)；采用凝固法檢測(cè)凝血酶原時(shí)間、纖維蛋白原，采用免疫比濁法檢測(cè)D-二聚體，檢測(cè)儀器為全自動(dòng)血凝分析儀(Sysmex-CS-5100)，檢測(cè)試劑購(gòu)自日本Sysmex株式會(huì)社(批號(hào)：565646A、565016、49193)。

1.2.3 美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分：于患者入院時(shí)及入院后6 h、12 h及1～7 d，對(duì)其進(jìn)行美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評(píng)分， 量表主要包括意識(shí)水平、凝視、面癱、上肢運(yùn)動(dòng)等11個(gè)條目，分值為0～42分，分值越高，患者神經(jīng)受損越嚴(yán)重[7]。參考文獻(xiàn)[8]，根據(jù)評(píng)分結(jié)果將患者分為END組(發(fā)病7 d內(nèi)NIHSS評(píng)分升高>4分)和對(duì)照組(發(fā)病7 d后病情相對(duì)穩(wěn)定無(wú)進(jìn)展)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。多因素分析采用Logistic回歸模型。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般資料 根據(jù)NIHSS評(píng)分結(jié)果，268例患者中，92例(34.33%)被納入END組，176例(65.67%)納入對(duì)照組176例。END組中30例(32.61%)患者于入院后24～48 h出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化，50例(54.35%)患者于入院后48～72 h出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化，12例(13.04%)患者于入院72 h后出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化。END組合并糖尿病、高血壓、高脂血癥、心房顫動(dòng)、頸動(dòng)脈狹窄程度≥50%及粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定的患者比例大于對(duì)照組，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白、D-二聚體水平高于對(duì)照組，凝血酶原時(shí)間短于對(duì)照組，NIHSS評(píng)分高于對(duì)照組(均P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

續(xù)表1

注：(1)糖尿病：具有多飲、多尿、不明原因下降等典型癥狀，空腹血糖≥7.0 mmol/L 或餐后2h血糖≥11.1 mmol/L，或目前正在服用相關(guān)藥物或胰島素。(2)高血壓：在非同日靜息狀態(tài)下，測(cè)量收縮壓≥140 mmHg(18.6 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg(12.0 kPa)，或目前正在使用降血壓藥物。(3)高脂血癥：TC≥6.22 mmol/L(240 mg/dL)，TG≥2.26 mmol/L(200 mg/dL)，HDL-C<1.04 mmol/L(40 mg/dL)，LDL-C≥4.14 mmol(160 mg/dL)，其中一項(xiàng)或多項(xiàng)異常判定為血脂異常。(4)冠心病：既往有心律失常史、心力衰竭史、冠心病史(包括無(wú)癥狀性心肌缺血、心絞痛、心肌梗死、缺血性心肌病)。(5)心房顫動(dòng)：心電圖顯示心房顫動(dòng)。(6)頸動(dòng)脈狹窄：采用北美癥狀性頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)試驗(yàn)法評(píng)價(jià)血管狹窄程度。(7)粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定：應(yīng)用美國(guó)Philips EnVisor彩色多普勒超聲儀進(jìn)行頸動(dòng)脈超聲檢查，檢測(cè)頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈、頸外動(dòng)脈內(nèi)徑及頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)膜中膜厚度，將內(nèi)膜中膜厚度≥1.2 mm定義為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊質(zhì)地與周?chē)M織相比呈低回聲、表面粗糙不平定義為不穩(wěn)定斑塊，強(qiáng)回聲且表面光滑定義為穩(wěn)定斑塊。

2.2 急性缺血性腦卒中患者發(fā)生END的多因素Logistic回歸分析 以是否發(fā)生END為因變量(是=0，否=1)，以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的項(xiàng)目為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，賦值見(jiàn)表2。結(jié)果顯示糖尿病、高血壓、心房顫動(dòng)病史以及頸動(dòng)脈狹窄程度、NIHSS評(píng)分是缺血性腦卒中患者發(fā)生END的影響因素(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 變量賦值

表3 急性缺血性腦卒中患者發(fā)生END的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

近年來(lái)，隨著人口老齡化不斷加劇，老年缺血性腦血管疾病逐年增加；同時(shí)老年人常合并有基礎(chǔ)病，發(fā)生END的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此，END發(fā)病率逐年上升，這增加了臨床治療難度，同時(shí)也影響患者的預(yù)后[9]。有研究顯示，END與血壓變動(dòng)、糖尿病、感染等因素有關(guān)[10]。本研究結(jié)果也顯示，END組糖尿病、高血壓、高脂血癥、心房顫動(dòng)、頸動(dòng)脈狹窄程度≥50%及粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定的患者比例大于對(duì)照組(均P<0.05)。原因可能是：(1)合并糖尿病的急性缺血性腦卒中患者血糖水平偏高，高血糖產(chǎn)生毒性作用，誘發(fā)缺血腦組織腫脹[11]，使腦組織及神經(jīng)功進(jìn)一步損傷能，容易發(fā)生END。(2)合并高血壓患者多伴隨有血管調(diào)節(jié)功能降低及側(cè)支循環(huán)障礙，而缺血性腦卒中可引起周?chē)芄┭蛔悖菀壮霈F(xiàn)缺氧，引起乳酸堆積[12]，進(jìn)而破壞血腦屏障，損傷腦組織及患者神經(jīng)系統(tǒng)。(3)頸動(dòng)脈狹窄程度≥50%患者多伴隨機(jī)械性阻塞，會(huì)引起腦部供血不足，導(dǎo)致顱內(nèi)血管栓塞[13]。(4)心房顫動(dòng)是導(dǎo)致心源性腦卒中最常見(jiàn)的原因，房顫患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)房顫者的5倍[14]。既往房顫病史也被認(rèn)為可以導(dǎo)致卒中患者預(yù)后不良、增加 END 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[15]，原因主要是心房顫動(dòng)是發(fā)生心源性栓塞的主要因素，而栓塞的存在會(huì)導(dǎo)致腦組織缺氧進(jìn)而出現(xiàn)神經(jīng)功能的損害，更容易引起END，同時(shí)房顫患者往往伴有某些心臟疾病如高血壓心臟病、缺血性心臟病、心臟瓣膜病、病竇綜合征和其他心肌病等，在并發(fā)急性缺血性腦卒中的同時(shí)，抗打擊能力減弱，更容易導(dǎo)致心肺功能衰竭或多器官功能障礙，預(yù)后差[16]。(5)血脂異常與急性腦梗死發(fā)生 END 密切相關(guān)，有研究顯示，三酰甘油水平是腦卒中患者早期臨床結(jié)局獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子，三酰甘油水平越高，發(fā)生 END 的風(fēng)險(xiǎn)越大[17]。其可能的原因是急性腦卒中患者血漿中三酰甘油增加可破壞細(xì)胞膜功能，使紅細(xì)胞變形能力降低，對(duì)血管內(nèi)皮的黏附力增大，損傷血管內(nèi)皮[18]；同時(shí)血液流動(dòng)性減慢，血脂沉積在腦血管壁形成粥樣斑塊，加重血管阻塞，影響梗死部位缺血再灌注，損傷神經(jīng)元功能。(6)頸動(dòng)脈粥樣硬化是引起急性卒中的主要病理基礎(chǔ)，頸動(dòng)脈斑塊破裂伴隨而來(lái)的動(dòng)脈血栓栓塞為急性卒中的重要機(jī)制，其形成的不穩(wěn)定斑塊是急性卒中的重要預(yù)測(cè)因素，頸動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定性受各分子調(diào)控，不穩(wěn)定斑塊會(huì)引起血栓并發(fā)癥或可能迅速進(jìn)展為“罪犯斑塊”的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，加重動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展[19]。本研究結(jié)果顯示END組頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定性的比例更加高，可能的原因是斑塊的穩(wěn)定性改變所引起的斑塊破裂、血栓形成及栓子脫落均會(huì)引起腦組織缺血缺氧，導(dǎo)致神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)分子釋放到血液循環(huán)中，引起神經(jīng)功能障礙，從而引起END[20]。

既往研究顯示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高可通過(guò)增加低灌注、介導(dǎo)促凝狀態(tài)等方式導(dǎo)致END的發(fā)生。其原因可能是急性缺血會(huì)觸發(fā)炎性反應(yīng)，白細(xì)胞、各種促炎性細(xì)胞因子及補(bǔ)體被激活，產(chǎn)生炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)；血管內(nèi)膜在各種因子的作用下發(fā)生不可逆性損傷，促進(jìn)凝血系統(tǒng)激活，血凝塊不穩(wěn)定性增加，血管發(fā)生收縮，導(dǎo)致不穩(wěn)定斑塊脫落[21]；同時(shí)，級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致興奮性氨基酸及一氧化氮大量釋放，腦水腫加重，神經(jīng)細(xì)胞大量壞死，最終導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損加重[22]。C反應(yīng)蛋白是炎癥的急性相反應(yīng)標(biāo)志物，其與急性缺血性腦卒中密切相關(guān)，其水平可間接反映缺血性卒中后機(jī)體炎性反應(yīng)的強(qiáng)度，與卒中患者病情進(jìn)展、病情嚴(yán)重程度、臨床預(yù)后息息相關(guān)[23]。本研究結(jié)果也顯示，END組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白水平高于非END組(P<0.05)，提示炎性反應(yīng)在急性缺血性卒中后END中起著至關(guān)重要的作用。作為纖溶酶水解交聯(lián)纖維蛋白的特異降解產(chǎn)物，D-二聚體在一定程度上反映了體內(nèi)纖維蛋白的活性，血漿中D-二聚體水平的異常升高提示機(jī)體內(nèi)可能有血栓形成。有文獻(xiàn)報(bào)告，D-二聚體與缺血性腦卒中密切相關(guān)，血清D-二聚體水平可作為鑒別患者是否發(fā)生腦卒中及病情嚴(yán)重程度的重要參考指標(biāo)[24]。本研究中END組D-二聚體水平高于對(duì)照組(P<0.05)，D-二聚體水平升高反映了體內(nèi)繼發(fā)性纖維蛋白溶解功能亢進(jìn)，說(shuō)明血栓未完全溶解或有繼發(fā)性血栓形成，更容易引起END，對(duì)于-二聚體升高的患者應(yīng)該加強(qiáng)抗栓或者降纖治療，防止END的發(fā)生。

NIHSS是評(píng)估腦卒中嚴(yán)重程度的工具，評(píng)分越高表示患者梗死面積越大，神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重，更容易引起END。但對(duì)于輕型腦卒中患者，NIHSS并不能評(píng)估一些可能影響患者功能的重要缺陷，如手部力量和靈活性、步態(tài)、細(xì)微的非優(yōu)勢(shì)半球功能異常等[25]。在本研究中，我們也發(fā)現(xiàn)有部分NIHSS評(píng)分較低的輕型腦卒中患者出現(xiàn)END，因此即使是輕型腦卒中患者，在進(jìn)行NIHSS評(píng)估的同時(shí)，早期也應(yīng)積極給予標(biāo)準(zhǔn)的腦卒中治療和管理，以降低其發(fā)生END的風(fēng)險(xiǎn)。

多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，患者合并高血壓、糖尿病、心房顫動(dòng)病史以及頸動(dòng)脈狹窄程度是急性缺血性腦卒中患者發(fā)生END的影響因素。對(duì)于存在上述危險(xiǎn)因素的急性缺血性腦卒中患者，應(yīng)盡早干預(yù)，以預(yù)防END。例如在發(fā)病后24 h內(nèi)通過(guò)超聲、CT血管造影或磁共振血管造影等手段，評(píng)估輕型腦卒中患者的血管情況，以排除大動(dòng)脈粥樣硬化[26]；同時(shí)應(yīng)早期排查患者有無(wú)房顫，為卒中并發(fā)房顫患者提供二級(jí)預(yù)防策略，以降低患者發(fā)生END的風(fēng)險(xiǎn)，改善卒中預(yù)后。

綜上所述，合并高血壓、糖尿病、心房顫動(dòng)，以及頸動(dòng)脈狹窄程度≥50%的急性缺血性腦卒中患者容易發(fā)生END。臨床上，應(yīng)盡早評(píng)估急性缺血性腦卒中患者并發(fā)癥的情況，以及神經(jīng)功能缺損程度，從而早識(shí)別、早干預(yù)END，降低患者的致殘率和死亡率。但本研究樣本量較少，所得結(jié)果還有待更大樣本、多中心的研究證實(shí)。