小兒巨大腹膜后副神經節瘤伴轉移：1例報告并文獻復習

楊 猛，林 濤，劉 星，陸 鵬，張德迎，劉 豐，溫 晟，吳盛德，石 艷，許俊杰，黃一天，倪園松，華 燚

1重慶醫科大學兒科學院兒外科，重慶 400014；2重慶醫科大學附屬兒童醫院泌尿外科；3重慶醫科大學附屬兒童醫院兒科研究所/兒童發育疾病研究教育部重點實驗室/國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心/兒童發育重大疾病國家國際科技合作基地/兒科學重慶市重點實驗室/兒童泌尿生殖發育與組織工程重點實驗室，重慶 400014

嗜鉻細胞瘤和副神經節瘤(PPGL)是一種罕見的神經內分泌腫瘤，可以產生兒茶酚胺，起源于腎上腺髓質嗜鉻細胞或腎上腺外的神經嵴細胞。僅約20%的腫瘤發生在腎上腺外的椎前交感神經節和椎旁交感神經節，主要位于胸腹和骨盆。少數PPGL是轉移性的，大約每年每百萬人口中就有一例。本文報道1例位于腹膜后的副神經節瘤的患兒，同時發生轉移，并且復習文獻結合實際經驗總結兒童副神經節瘤的診療。具體報道如下：

1 病例資料

患兒，男，8歲7月，“發現腹部占位40 d余”入院，40 d余前，患兒無明顯誘因偶爾頭暈頭痛，偶有氣促，無心悸、多汗，無其它不適。在當地醫院住院檢查，住院期間發現血壓升高，最高達200/120 mmHg，予降壓藥對癥處理（具體不詳），效果不佳，并且CT發現腹膜后占位。后轉入華西第二醫院進一步治療，未行特殊處理，直接轉入我院進一步治療。病程中無進行性消瘦，食欲欠佳，大小便正常。入院查體：體溫36.5 ℃，呼吸20次/min，心率120次/min，入院血壓140/96 mmHg，體質量22.5 kg，精神欠佳，雙眼未見虹膜缺如，腹部稍膨隆，未捫及腹部明顯包塊，肝脾肋下未觸及，全腹無明顯壓痛反跳痛，肝腎區無叩擊痛。胸腹部CT平掃示：腰4至骶1椎體下緣腹膜后占位，惡性神經源性腫瘤可能性大，右肺中葉胸膜下2枚結節影，考慮腫瘤轉移灶。脊椎MRI平掃示：腰5左前緣骨質破壞。腹部彩超：下腹部腹膜后腫塊大小約6.2 cm×4.3 cm×2.1 cm，緊貼椎體，部分緊貼髂血管、膀胱壁。腹部CTA：腹主動脈、左髂總動脈各見一小細分支進入病變內（圖1）。顱腦MRI未見明顯異常。尿香草扁桃體酸：37.25 ng/24 h↑，醛固酮/腎素：99↑，其余術前肝腎功、凝血象、血常規、腫瘤標志物檢查未見明顯異常。入院診斷：腹膜后腫瘤；腫瘤肺、骨轉移；高血壓。住院初最高血壓達180/140 mmHg，予美托洛爾、酚芐明對癥處理后，血壓維持在130/80 mmHg左右，為進一步明確占位性質，行腹腔鏡下腫瘤活檢術，術后血壓最高220/134 mmHg，ICU予硝普鈉、硝苯地平控制血壓，活檢病理：可見纖維組織中腫瘤細胞巢狀或散在分布，瘤細胞圓形或不規則形，染色質細膩，部分異型，未見病理核分裂，巢團可見較豐富血管，病理診斷神經源性腫瘤，考慮副神經節瘤；免疫組化：syn（+），Ki67（5-8%），CgA（+），CD99（2次）（+），FLI1（-），MyoD1（-），Myogonin（-），WT1（-），CD34（-），CK（-），TDT（-），S100支持細胞（+），INI1（+），EMA（-），PAX5（-），CD7（-），MPO（-）。討論后行腹膜后副神經節瘤切除術，術中見：腫瘤位于腹主動脈髂血管分叉與脊柱之間，與周圍組織及血管粘連緊密，謹慎操作，盡可能少觸碰瘤體將椎體外腫瘤切除并取出。術后病檢示：纖維組織中腫瘤細胞巢狀或索狀分布，瘤細胞類圓形，染色質細，病理核分裂不明顯，病理診斷為副神經節瘤，免疫組化：CgA（+），S100間質細胞（+），Ki67約7%（圖2）。術后血壓平穩，術后予以環磷酰胺+長春新堿+達卡巴嗪，共化療5次，化療前后均無明顯不適，無明顯化療禁忌癥。患者五次化療后復查胸腹CT：未見占位病變，肺部轉移灶、椎體浸潤灶未見增大。術后6月隨訪，未見腹膜后占位病變，肺部轉移灶、椎體浸潤灶無明顯變化，尿香草扁桃體酸、正常。

2 討論

副神經節瘤和嗜鉻細胞瘤是神經分泌性腫瘤，根據2017年WHO分類，位于腎上腺的稱嗜鉻細胞瘤，位于腎上腺外的稱副神經節瘤，副神經節瘤和嗜鉻細胞瘤每年10萬人次發病率約0.6例[1]。無分泌功能的副神經節瘤主要位于顱底和頸部，交感神經性副神經節瘤具有分泌功能，主要位于腹部、盆腔水平[2]。副神經節瘤和嗜鉻細胞瘤至今仍沒有明確的發病機制，但很大程度上受基因學影響，約有40%的患者存在易感基因突變[3]。

臨床表現：副神經節瘤大約80%都是無分泌功能的，所以大部分臨床癥狀不典型甚至有些無癥狀腫瘤是體檢中無意發現[4]，復習文獻總結發病特點：具有分泌功能的副神經節瘤通常典型癥狀為頭痛、心悸、多汗，并且由于兒茶酚胺大量釋放，導致血壓升高，其次一些癥狀和體征為惡心、乏力、便秘、體質量下降、暈厥，嚴重時可導致心肌梗死、心律失常、休克及多器官缺血，但有些病人可能沒有任何癥狀[5]。癥狀不典型的副神經節瘤診斷需要敏銳和細心醫生們的初步判斷。有些患者臨床癥狀不典型可能會因為腫瘤壓迫癥狀或者因其他目的行影像學檢查發現包塊[6]。本報告中的患兒為具有分泌功能的副神經節瘤，臨床中較為少見，患兒住院期間表現為持續頑固性高血壓，血壓波動大，患兒血壓高時會自訴頭暈頭疼癥狀。

圖2 病理圖片Fig.2 Pathological image

診斷：對于具有兒茶酚胺分泌功能的副神經節瘤，目前血漿甲氧基腎上腺素和甲氧基去甲腎上腺素的敏感度達到94%，特異度達到93%[7]，是敏感度特異度均較高的生化檢查，但我國多數醫院尚未開展，尿甲氧基腎上腺素敏感度91%，特異度93%[7]，尿香草扁桃體酸的特異度較高，為86%～99%，但敏感度較低[8]。我院無法行血漿甲氧基腎上腺素、甲氧基去甲腎上腺素及尿甲氧基腎上腺素檢查，只為本例患兒檢查尿香草扁桃體酸，檢查結果升高，這一結果提示了患兒腹膜后腫塊可能為嗜鉻細胞瘤或副神經節瘤。有文獻指出，當患者有典型的分泌兒茶酚胺腫瘤癥狀及相關生化檢查升高或發現腎上腺、腹膜后腫塊或相關易感基因突變時，影像學檢查則必不可少[9]，并且對于那些很少具有分泌功能的副神經節瘤，無論他們的的生化結果如何，都應該進行影像學檢查[10]。CT和MRI都是診斷副神經節瘤首先推薦的檢查方法[11]，間碘芐胍（MIBG）顯像、PET-CT也可對副神經節瘤定位定性，在對多發性副神經節瘤及轉移性副神經節瘤的診斷上有重要意義，本例患兒偶有氣促癥狀，為明確腫瘤范圍，做胸腹CT平掃檢查，患兒腹部彩超和CT平掃提示腫瘤緊貼椎體，檢查脊椎MRI進一步明確腫瘤與椎體的關系，患兒因瘤體巨大，我科在術前為患兒做腹部CTA來明確與周圍血管關系，這一檢查為手術成功切除腫瘤，減少術中出血有重要作用，我們根據患兒CT結果，再結合患兒尿香草扁桃體酸升高，考慮嗜鉻細胞瘤或副神經節瘤可能，我們無法判斷腫瘤是否來源于腎上腺，且患兒醛固酮/腎素升高，無法完全排除醛固酮瘤。所以為了明確腫瘤性質，我科決定先做活檢明確腫瘤性質，做了腹腔鏡下腫瘤活檢術，術后病理提示是副神經節瘤。通常位于腹膜后副神經節瘤存在SDHD、SDHA、SDHB基因突變[9]，所以對腹膜后副神經節瘤可考慮進行基因檢查。

圍手術期管理及治療：手術治療是治愈副神經節瘤的主要方式，但是對于伴有轉移的副神經節瘤，除非手術可以切除所有原發灶及轉移灶，否則就需要化療或放射治療來控制疾病。環磷酰胺、長春新堿及達卡巴嗪是標準的化療方案，并且還有一些新型抗腫瘤藥物：替莫唑胺和沙利度胺[12]。有一項系統回顧及薈萃分析顯示，50名患者的部分和完全有效率為37%、4%，部分和完全生化反應率為40%、14%[13]。（131）I-MIBG治療副神經節瘤可能有效，一項系統評價文獻報告，I-MIBG對惡性神經母細胞瘤、副神經節瘤、嗜鉻細胞瘤的總體緩解率為27%～75%[14]。本例患兒副神經節瘤體積較大、伴椎體浸潤及肺轉移，惡性程度高我科選擇先行手術治療，后期用化療控制疾病發展。原因是：手術切除腫瘤是解決患兒患兒高血壓癥狀的唯一方式；患兒瘤體較大，稍有觸碰就可能有腫瘤出血的風險。為了防止患兒圍手術期高血壓危象出現，我們術前予α受體阻滯劑（酚卞明）、β受體阻滯劑（美托洛爾）控制血壓，血壓控制較為滿意，有學者指出通常術前α受體阻滯劑至少使用7 d，且要配合高鹽飲食及增加液體入量[15]，該患兒在穿刺活檢明確診斷后，使用α受體阻滯劑、β受體阻滯劑控制血壓約14 d后進行手術，術中血壓控制在140/90 mmHg以下，隨訪至今未出現高血壓、低血壓及其他并發癥。有學者曾進行前瞻性研究，觀察術前行α受體阻滯劑組和術前不行α受體阻滯劑組，兩組術中最高收縮壓、高血壓發作、主要并發癥并無統計學差異[16]。雖然術前不用α受體阻滯劑的方式暫未得到一致同意，但也為未來分泌性嗜鉻細胞瘤、副神經節瘤患者減少住院時間、盡早手術治療提供了新的方向。患兒瘤體大小約6 cm×4 cm×2 cm，并且腫瘤血供豐富，腹腔鏡方式可能造成不能充分止血或出現其他意外，我科認為開腹手術是最佳手術方式，術中謹慎分離腫瘤，保證包膜完整，控制血壓穩定，最后將椎體浸潤外的瘤體取出。嗜鉻細胞瘤及副神經節瘤常見的轉移部位為淋巴結、肝臟、骨骼、肺部[17]。本例患者存在椎體浸潤（無脊髓浸潤）及肺部轉移，手術切除原發灶后，患兒未訴有轉移部位的相關癥狀，胸心外科考慮肺部轉移灶較小，通過肉眼手術無法完全切除轉移灶，同時，骨科認為椎體浸潤灶手術風險大，暫時不予手術治療。患兒術后共行5次化學治療，最后一次化療后1、3、6月隨訪，患兒血壓在正常范圍內，CT檢查未發現肺部轉移灶、椎體浸潤灶有進一步增大，尿香草扁桃體酸正常。有文獻報道惡性副神經節瘤五年生存率為85%[18]，但副神經節瘤存在復發性，并且該患兒存在肺部轉移灶及椎體浸潤，應長期隨訪。另外，本例患兒暫未做基因篩查，考慮下次定期復查時，行基因篩查，從而更好地管理、監測該患兒的術后情況。

本例小兒伴有椎體浸潤及肺轉移的巨大副神經節瘤，手術難度大，對術者、麻醉醫師的要求高，術中發現腫瘤與周圍組織及血管粘連緊密，位于腹主動脈髂血管分叉與脊柱之間，先謹慎將腫瘤與后腹膜鈍性分離，結扎腫瘤周圍小血管，將腫瘤與周圍組織分離后，保護好腹主動脈及髂血管，將椎體外腫瘤取出后，充分止血，術中出血500 mL。我們總結的手術經驗：（1）曾有學者報道術中腫瘤破裂可能會造成腫瘤轉移及復發[19]，所以保證瘤體包膜完整是關鍵步驟，我們為了保證包膜完整，盡量不留下殘余腫瘤組織，選擇開腹切除腫瘤；（2）本例患兒瘤體與腹主動脈、髂動脈粘連，沿瘤體包膜鈍性分離血管與腫瘤時，先分離相對疏松的組織，最后分離粘連緊密的位置，不能暴力分離，保護大血管及腫瘤包膜完整；（3）本例患兒術中血壓控制在150/100 mmHg以下，術中血壓控制需要麻醉醫生的嚴密觀察、及時處理，并且需要術者減少對腫瘤的擠壓觸碰。

由于副神經節瘤是一種神經內分泌腫瘤，內分泌醫生們的隨訪建議也尤為重要。根據內分泌學者們的建議：對所有的嗜鉻細胞瘤及副神經節瘤都要做基因檢查；每年隨訪血漿或尿液甲氧基腎上腺素；有轉移病灶、年齡小、有遺傳性、腫瘤大的患者，應終身隨訪[20]。短期隨訪來看，6月隨訪，浸潤灶及轉移灶均無明顯變化，但長期效果仍有待進一步隨訪觀察。

隨著對嗜鉻細胞瘤及副神經節瘤的基因組的研究越來越多。對患者基因學的檢查在未來是有非常必要的。同時，應用基因檢測來精準幫助患者改善預后是未來的研究前景[21]。