基于數據挖掘技術探討中醫藥治療肺癌用藥規律

周 福，陳天秀，曾萌薇，方寶婷，林雪娟*

（1. 福建中醫藥大學中醫學院，福建 福州350122；2. 福建中醫藥大學中醫證研究基地，福建 福州350122；3. 福建中醫藥大學中西醫結合學院，福建 福州350122）

肺癌，又名原發性支氣管肺癌，是起源于支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤。 我國肺癌患者的數量逐年上升，其發病率和死亡率居惡性腫瘤之首［1］。 目前，肺癌的治療以手術及放化療為主，生物制劑療法也不斷完善，但仍未取得較為滿意的效果［2］。 大量臨床研究表明，中醫藥在配合手術、放化療治療肺癌的過程中，具有減毒增效的作用，可改善患者的不良反應，提高免疫力及改善患者生存質量［3］。 姜苗等［4］認為有四大人群適合采用中醫藥治療，分別是高齡人群、無法接受放化療的患病人群、已完成放化療但局部仍有癌灶的人群、放化療無效甚至病程進展的人群，且認為在疾病進展時間是中醫藥治療的最佳時期。 因此，中醫藥參與到肺癌的治療是不可缺少的，多學科交叉綜合治療的模式被認為是治療腫瘤的最佳模式。 由于中醫藥治療肺癌的數據較多，各醫家治療肺癌時的選方用藥較為復雜，后學者難以借鑒，而數據挖掘技術的運用，可將復雜的、凌亂的數據經過萃取整合成簡潔、具有聯系和內在規律的結果，故本研究采用數據挖掘技術分析肺癌治療的用藥規律，從而為肺癌的中醫藥治療提供參考。

1 材料與方法

1.1 檢索策略 以主題詞“肺癌”AND“中醫”OR“中藥”檢索中國知識資源總庫（CNKI），時間設置為2000年—2019 年，檢索期刊論文。 檢索日期為2019 年3月8 號。

1.2 納入標準 明確診斷為肺癌的中醫藥臨床試驗研究、專家經驗、案例報道（取首診處方）、理論探討中包含案例分析的文獻，且具有完整的處方及藥物組成。

1.3 排除標準 研究進展、綜述類文獻；藥物組成相同或方劑相同的文獻；采用中成藥、中藥針劑治療的文獻；采用中藥治療肺癌放化療引起的不良反應或并發癥的文獻；治療肺癌患者伴發其他疾病如感冒等的文獻。

1.4 數據整理及規范 摘取用藥相關信息，如方劑名稱、藥物組成等。 由于中藥名稱表述各異，參照《中藥大辭典》［5］對藥物名稱進行統一規范，如北沙參、南沙參統一命名為沙參；炙甘草、生甘草統一命名為甘草；生白術、炒白術統一命名為白術；生黃芪、炙黃芪統一命名為黃芪；生半夏、法半夏、姜半夏、制半夏等統一命名為半夏；制南星、膽南星、天南星統一命名為天南星；重樓、蚤休、七葉一枝花統一命名為重樓；栝樓皮、瓜蔞殼、全瓜蔞統一命名為瓜蔞；等等。 采用Microsoft Excel 2016 建立數據庫，雙人雙機獨立錄入，并將中藥變量轉換為二分類變量，有為1，無則為0，多次校驗后建立Excel 數據庫。

1.5 統計學方法 采用Microsoft Excel 2016 建立中藥數據庫并對中藥使用頻次及頻率進行統計，得出使用頻次較高的中藥。使用SPSS Clementine 12.0軟件對使用頻次較高的中藥進行關聯規則分析，關聯規則分析方法采用Apriori 算法。 使用SPSS Statictics 21.0 軟件對使用頻次較高的中藥進行聚類分析。

2 結 果

共檢索出期刊文獻2 351 篇，導入Noteexpress軟件中，去除重復文獻111 篇，進行人工審核后，最終得出符合條件的381 篇文獻，共402 首方劑。

2.1 治療肺癌中藥使用情況 402 首方劑共出現322 味中藥，藥物總頻次5 241 次，其中黃芪使用頻次最多，達241 次。 使用頻次≥50 次的中藥有25 味，見表1。

表1 高頻次中藥分布情況（頻次≥50）

2.2 治療肺癌中藥分類情況 將此高頻出現的25味中藥進行歸類，可歸為14 類。 其中補氣藥使用最多，包含黃芪、甘草、黨參、太子參、白術5 味中藥，使用頻次達773 次；其次為補陰藥，包含沙參、麥冬、百合，使用頻次為362 次。 具體分類見表2。

表2 頻次≥50 的中藥歸類統計

2.3 治療肺癌中藥關聯規則分析 對402 首中藥治療肺癌處方中選取以上25 味中藥采用Apriori 算法進行關聯規則分析。 將支持度≥10%、置信度≥80%、最大前項數為3 的關聯結果制作關聯列表，結果見表3。支持度與置信度是表示兩種事件出現的概率，其值越高，陽性意義越顯著。 置信度表示當前項出現時，后項也會出現的概率；支持度表示前項與后項同時出現的概率；提升度是前項出現同時后項出現的概率與后項出現概率的比值，比值大于1 且數值越大表示正相關性越高，比值小于1 且數值越小表示負相關越高。

2.4 治療肺癌中藥聚類分析 對使用頻次≥50 次的前25 味治療肺癌的中藥采用Ward 算法（離差平方和法）進行系統聚類分析，當截距為15 時，可獲得4 個有效聚類群，如表4 所示：沙參、麥冬，生地黃、百合、魚腥草、莪術、半枝蓮、桃仁、桔梗、五味子、仙鶴草、太子參、當歸，杏仁、瓜蔞、薏苡仁、白花蛇舌草、貝母，陳皮、半夏、黨參、白術、茯苓、甘草、黃芪。

3 討 論

肺癌按其臨床表現，在中醫學中可歸屬“肺積”“息賁”“肺壅”“肺疽”“肺痿”“咯血”等范疇［6］。 《難經·五十五難》記載：“肺之積名曰息賁。 在右脅下，腹大如杯，喘息奔溢，是為肺積”?，F代研究表明：肺癌的產生主要與吸煙、空氣污染、輻射、遺傳與基因及飲食習慣等密切相關［1］。 中醫學認為肺癌的發生與正氣虛損和邪毒入侵關系密切，正氣內虛、臟腑陰陽失調是該病的基礎，正氣不足、氣陰兩虛與痰、瘀、毒相互搏雜，形成正虛邪實的病機特點，相兼為病［7-10］。 《醫宗必讀》曰：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”。 目前，關于肺癌形成的病因病機理論有“絡病”說［11］、“扶正治癌”說［12］、“癌毒”說［13］及“正虛伏毒”說［14］等，治療法則以扶正培本、祛除邪毒、調理臟腑為主［15］。

從322 味中藥的使用頻次可以看出，使用頻次最高的中藥為黃芪，共使用241 次。 黃芪性溫味甘，歸肺、脾二經，兼具補益肺脾之氣的功能，為補氣之要藥。 將高頻出現的25 味中藥進行歸類，亦是補氣藥使用最多，分別是黃芪、甘草、黨參、太子參、白術5 味中藥；其次為補陰藥，分別是沙參、麥冬、百合；隨后為利水消腫藥、清熱解毒藥、化痰藥，最后是活血化瘀藥。 甘草有補脾益氣、清熱解毒之功；黨參歸肺脾二經，可補中益氣，健脾益肺；太子參歸肺脾二經，益氣健脾，生津潤肺；白術歸脾胃經，能健脾益氣，扶助胃氣，使胃氣得以保存。沙參、麥冬、百合三藥性味甘涼或甘寒，有養陰潤肺生津之功。 分析藥物使用的頻次及歸類可知，肺癌的治療遵循以益氣養陰為主的扶正原則，兼具解毒、利水、化痰、活血等祛邪之法。

從關聯規則結果來看，黃芪、沙參和白術的關聯度最高，黃芪和白術為補氣之品，專補脾肺之氣，與沙參養陰生津之功相合，以達補氣養陰之效。 從聚類分析結果來看，陳皮、半夏、黨參、白術、茯苓、甘草、黃芪聚為一類，由四君子湯合二陳湯加減而來，亦可認為其為《世醫得效方·卷五》中的六君子湯化裁而來，以取健脾補氣、和中化痰之效。肺癌患者可出現以咳嗽咳痰、倦怠乏力、食少納呆等為表現的氣虛痰盛證［16］，“脾為生痰之源”，脾虛則運化失司，水飲停聚中焦，聚而為濕，濕蘊成痰，痰濁循經上犯于肺，故見氣虛痰盛之肺癌。 六君子湯方以四君子湯加陳皮、半夏而成。 該方中四君子為補氣健脾之代表方，既可健脾補氣從源頭減少痰濁的產生以治本；又輔以陳皮、半夏燥濕化痰以治標，減少病理產物對臟腑功能的影響［17］，二者共奏健脾益氣化痰之功，以達標本兼治之效。杏仁、瓜蔞、薏苡仁、白花蛇舌草、貝母聚為一類。古語云“怪病多由痰作祟”，痰是肺癌關鍵致病因素之一。 杏仁、瓜蔞、貝母三藥均有化痰之效，可化積聚在肺部的有形之痰，又可消無形之痰，且瓜蔞、貝母兼具散結功用，以消散積聚之癌腫；薏苡仁健脾利濕，以絕生痰之源，又可起培土生金之效； 白花蛇舌草功能清熱解毒，其提取物能控制肺癌細胞的生長并促使其凋亡［18］。諸藥相合，共奏清熱解毒、化痰散結之功，以達祛“痰”除“毒”之效。 生地黃、百合、魚腥草、莪術、半枝蓮、桃仁、桔梗、五味子、仙鶴草、太子參、當歸聚為一類。 生地黃、百合性味均甘寒，可清虛熱養陰；魚腥草、半枝蓮可清熱解毒，且半枝蓮具有確切的抗癌效果［19］；桃仁、當歸善于活血化瘀，莪術破血消積之力較強，善于破血消癌，三藥相合既活血又破瘀；仙鶴草收斂止血，用于肺癌咯血，又可防止化瘀太過引發出血；桔梗善宣肺祛痰，五味子可收斂肺氣，益氣生津，二藥共奏一散一收之功，使肺正常發揮宣降功能；太子參專補肺脾，扶正祛邪。 諸藥共達養陰清熱、活血破瘀、宣肺化痰之功，適合于陰虛有熱、“瘀毒”互結之病機。沙參、麥冬共同組成一養陰潤肺之藥對，《藥鑒·卷二》 云：“麥冬為陽中微陰，陽為肺藥，微陰去肺中之伏火，二藥相配，既可清熱亦可養陰生津”。 現代藥理研究顯示：沙參、麥冬均可調節免疫，增強抗腫瘤的作用［20-21］。

表3 中藥關聯分析結果

表4 中藥系統聚類分析結果

綜上所述，雖然肺癌的治療非常棘手，但在多種治療措施共同干預下，也能達到理想效果。 辨證論治是中醫診治疾病的核心內容，通過對大量樣本進行數據挖掘，找出治療肺癌的用藥規律，針對疾病病因病機，為肺癌的辨證論治提供依據。 本研究通過關聯規則分析和聚類分析，挖掘肺癌用藥規律，在某種程度上可為肺癌的臨床治療提供思路和啟發，讓更多肺癌患者在中醫藥的治療下獲益。