tDCS預(yù)刺激增強(qiáng)腦卒中認(rèn)知功能障礙患者認(rèn)知康復(fù)療效的臨床研究

余果，孫倩倩，肖陽(yáng)，張慧田，何曉闊，2

腦卒中后認(rèn)知功能障礙(post-stroke cognitive impairment, PSCI) 是腦卒中患者的常見(jiàn)癥狀和后遺癥。我國(guó)流行病學(xué)研究顯示，PSCI 的平均發(fā)病率為55.9%，其中約1/3 會(huì)發(fā)展為卒中后癡呆。PSCI 使患者不能有效地進(jìn)行有意識(shí)的學(xué)習(xí)及運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，嚴(yán)重影響其運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)、自我照顧及社區(qū)活動(dòng)的參與，從而導(dǎo)致患者生存質(zhì)量低下，給社會(huì)和家庭帶來(lái)巨大的負(fù)擔(dān)[1-2]。

研究表明，增強(qiáng)可塑性的康復(fù)治療可以改善PSCI 患者的記憶能力[3]。經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）作為一種非侵入性腦部刺激技術(shù)，能夠通過(guò)微弱電流增強(qiáng)或抑制皮層興奮性，調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)可塑性[4]。有研究表明，給予tDCS 預(yù)刺激可以提高皮層興奮性，增強(qiáng)可塑性，從而改善認(rèn)知功能[5]。此外，目前對(duì)認(rèn)知障礙的評(píng)定主要依靠各種評(píng)定量表，其評(píng)定結(jié)果主觀性強(qiáng)缺乏客觀的評(píng)定數(shù)據(jù)，從而影響并降低了認(rèn)知障礙療效評(píng)定的可信度，不利于腦卒中患者認(rèn)知障礙的神經(jīng)生理機(jī)制的探索。本研究擬結(jié)合P300 事件相關(guān)電位研究tDCS預(yù)刺激聯(lián)合常規(guī)認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練對(duì)腦卒中患者認(rèn)知功能康復(fù)的療效，為tDCS 在改善腦卒中患者認(rèn)知功能方面的臨床應(yīng)用提供證據(jù)支持。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取十堰市太和醫(yī)院2017年7月1日～2018年10月31日期間符合納入標(biāo)準(zhǔn)的PSCI 患者76 例，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合腦卒中診斷治療指南標(biāo)準(zhǔn)[6]；年齡在40～75 歲；病情穩(wěn)定，格拉斯哥昏迷量表評(píng)分為15 分；蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表評(píng)分＜26 分，存在認(rèn)知功能障礙，且認(rèn)知功能障礙發(fā)生在腦卒中之后，并排除其他病因；發(fā)病時(shí)間在2 周～6 個(gè)月內(nèi)；文化程度為小學(xué)及以上；患者本人簽署或由其直系親屬代簽知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在嚴(yán)重視力障礙、聽(tīng)力障礙、精神障礙等影響認(rèn)知檢查者；發(fā)病前有明顯智力減退、癡呆病史；生命體征不穩(wěn)定，合并嚴(yán)重的心臟疾病，肝、腎功能衰竭，惡性腫瘤，消化道出血等疾病影響認(rèn)知評(píng)定的患者；存在嚴(yán)重的半側(cè)空間忽略癥患者；存在完全性失語(yǔ)、或其他失語(yǔ)癥如感覺(jué)性失語(yǔ)，不能配合治療與檢測(cè)的患者；患者不愿意配合的。使用隨機(jī)數(shù)字表法將76 例患者分為觀察組和對(duì)照組各38例，入選患者全部為右利手，2 組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

1.2 方法 2 組患者均進(jìn)行常規(guī)藥物治療及康復(fù)訓(xùn)練：藥物治療包括神經(jīng)內(nèi)科常規(guī)用藥，控制血壓、改善腦循環(huán)及改善認(rèn)知功能(鹽酸多奈哌齊口服，一次5mg～10mg，每晚睡前服用)；常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練包括物理因子療法（根據(jù)患者病情需要，選用神經(jīng)肌肉電刺激療法、肌電生物反饋等）、運(yùn)動(dòng)療法（關(guān)節(jié)活動(dòng)訓(xùn)練、肌力訓(xùn)練、平衡訓(xùn)練、站立訓(xùn)練、步行訓(xùn)練等）、作業(yè)療法（衣、食、住、行等日常生活基礎(chǔ)動(dòng)作等訓(xùn)練）、針灸、康復(fù)工程（包括各種矯形器的選擇、使用等）。觀察組先給予tDCS 治療，再進(jìn)行認(rèn)知訓(xùn)練；對(duì)照組先進(jìn)行認(rèn)知訓(xùn)練，再給予tDCS 治療。①tDCS 治療：采用四川省智能電子實(shí)業(yè)有限公司研制的IS300 型雙通路經(jīng)顱直流電刺激儀，具體方法如下[7]：刺激電極采用5cm×7cm 等滲鹽水明膠海綿電極，陽(yáng)極置于左側(cè)前額葉背外側(cè)皮層區(qū)，陰極置于對(duì)側(cè)眶上緣，刺激強(qiáng)度1mA，20 min/次，1 次/d，每周5 次，持續(xù)4 周。②認(rèn)知訓(xùn)練：由治療師利用日常生活用品根據(jù)患者的認(rèn)知情況，從定向、視知覺(jué)、空間知覺(jué)、動(dòng)作運(yùn)用、視運(yùn)動(dòng)組織、思維動(dòng)作等方面進(jìn)行訓(xùn)練。每次治療時(shí)間為30min，1 次/d，每周5 次，共訓(xùn)練4 周。

1.3 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 治療前后對(duì)2 組患者進(jìn)行以下評(píng)定：①蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（montreal cognitive assessment, MoCA）：包括視空間執(zhí)行能力、命名、記憶、注意、語(yǔ)言流暢、抽象思維、延遲記憶、定向力8 個(gè)方面的認(rèn)知評(píng)估，限制在10 min 內(nèi)完成，共計(jì)30 分，校正受教育程度的偏倚后得分26 分及以上為正常。②改良Barthel 指數(shù)（modified Barthel index, MBI）[9]：滿分100分，分?jǐn)?shù)越高，日常生活活動(dòng)能力越好。③聽(tīng)覺(jué)相關(guān)電位P300 潛伏期、波幅的變化：事件相關(guān)電位P300 是神經(jīng)中樞在感受信息刺激過(guò)程中產(chǎn)生的生物電活動(dòng)，可以早期反映患者對(duì)概念性的知識(shí)，如言語(yǔ)抽象、概括、理解能力、語(yǔ)義記憶、長(zhǎng)時(shí)記憶等方面的認(rèn)知功能。一般將其作為研究某些疾病早期認(rèn)知功能損害的指標(biāo)之一，其敏感性和客觀性較好[8]。我們使用的是聽(tīng)覺(jué)刺激序列(oddball paradigm, OB)：通過(guò)耳機(jī)同步給高調(diào)、低調(diào)純音，低概率音作為靶刺激，誘發(fā)P300。通常靶刺激概率為10%～30%，非靶概率70%～90%，刺激間隔多采用1.5～2s，刺激持續(xù)時(shí)間通常為40～80ms，反應(yīng)方式為靶信號(hào)出現(xiàn)按鍵反應(yīng)，同時(shí)可根據(jù)按鍵反應(yīng)正確率判斷患者注意力。P300潛伏期越長(zhǎng)、波幅越低表示對(duì)外界刺激的辨認(rèn)度越差，認(rèn)知功能障礙程度越深。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以±s表示，組內(nèi)均數(shù)比較采用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)，組間均數(shù)比較采用單因素方差分析，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后MoCA 及MBI 評(píng)分比較 治療前，2組MoCA 及MBI 評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療4 周后，2 組較治療前的MoCA 及MBI 評(píng)均明顯提高（均P＜0.05），且觀察組2 項(xiàng)評(píng)分均高于對(duì)照組（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表1 2 組患者一般資料比較

表2 2 組治療前后MoCA 及MBI 評(píng)分比較 分，±s

表2 2 組治療前后MoCA 及MBI 評(píng)分比較 分，±s

與治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，bP＜0.05

組別觀察組（n=38）對(duì)照組（n=38）MBI 24.34±9.91 50.15±15.12ab 19.97±8.05 45.21±11.23a時(shí)間治療前治療后治療前治療后MoCA 18.97±1.95 26.21±1.23ab 18.34±2.48 22.95±2.42a

2.2 治療前后P300 潛伏期、波幅的比較 治療前，2組P300 潛伏期及波幅比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療4 周后，2 組較治療前的P300 潛伏期均明顯縮短（均P＜0.05），波幅均明顯增加（均P＜0.05），且觀察組2項(xiàng)指標(biāo)均更優(yōu)于對(duì)照組（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 2 組患者治療前后P300 潛伏期、波幅的比較±s

表3 2 組患者治療前后P300 潛伏期、波幅的比較±s

與治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，bP＜0.05

組別觀察組（n=38）對(duì)照組（n=38）波幅（uV）11.55±1.41 15.36±2.40ab 11.60±1.52 12.12±1.58a時(shí)間治療前治療后治療前治療后P300 潛伏期（ms）314.69±7.27 295.82±9.47ab 316.54±11.59 303.38±7.05a

3 討論

PSCI 患者存在注意力分散或集中范圍下降，記憶力、空間結(jié)構(gòu)、執(zhí)行功能障礙及行為情緒和人格的變化等各種功能異常。目前針對(duì)腦卒中后認(rèn)知障礙的診斷和評(píng)價(jià)方法主要是依靠臨床檢查結(jié)合相關(guān)神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試。近幾十年來(lái)已發(fā)展了一系列標(biāo)準(zhǔn)化認(rèn)知障礙評(píng)定量表：如簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)定量表[10]，洛文斯頓作業(yè)療法認(rèn)知評(píng)定成套測(cè)驗(yàn)[11]，以及Nasreddine等[12]設(shè)計(jì)的MoCA 量表在臨床上較常用。目前針對(duì)認(rèn)知障礙的評(píng)定常根據(jù)臨床或研究目的采用上述不同的量表或量表組合，主觀性太強(qiáng)，缺乏客觀的神經(jīng)電生理學(xué)及影像學(xué)檢查作為評(píng)估工具，這影響并降低了認(rèn)知障礙療效評(píng)定的可信度。

事件相關(guān)電位是一種特殊的腦誘發(fā)電位，反映了認(rèn)知過(guò)程中大腦的神經(jīng)電生理的變化，其中研究、應(yīng)用最廣泛的就是P300 電位，與多層次的復(fù)雜認(rèn)知活動(dòng)密切相關(guān)。P300 潛伏期代表大腦應(yīng)對(duì)刺激時(shí)神經(jīng)傳導(dǎo)的速度，P300 波幅反映的是大腦在進(jìn)行信息加工過(guò)程中腦區(qū)的激活程度[13-14]。Dejanovic 等[15]研究發(fā)現(xiàn)腦梗死灶出現(xiàn)，P300 潛伏期增加、波幅降低，同時(shí)P300潛伏期可作為卒中后認(rèn)知功能恢復(fù)的客觀指標(biāo)。韓晶等[16]將MMSE 評(píng)分、MoCA 量表與P300 電位聯(lián)合應(yīng)用發(fā)現(xiàn)可以較好評(píng)價(jià)卒中患者的認(rèn)知功能障礙程度，P300 可先于MoCA 量表檢測(cè)出患者認(rèn)知功能的改變。

tDCS 作為一種康復(fù)治療技術(shù)用于改善PSCI，仍需要大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)證明其有效性[17]；宋為群團(tuán)隊(duì)研究認(rèn)為tDCS 對(duì)各腦區(qū)的調(diào)節(jié)作用尚不完全一致[1]，可能與皮層興奮性、突觸可塑性的改變相關(guān)，但需要在同一任務(wù)下比較不同刺激參數(shù)對(duì)結(jié)果的影響，從而確定不同障礙的治療方法。

為更客觀地觀察tDCS 預(yù)刺激聯(lián)合認(rèn)知訓(xùn)練方案與先給予認(rèn)知訓(xùn)練后進(jìn)行tDCS 刺激方案對(duì)PSCI 患者認(rèn)知功能的影響，并探索腦卒中患者認(rèn)知障礙的神經(jīng)生理機(jī)制，本研究創(chuàng)造性的將MoCA 評(píng)估量表與P300 事件相關(guān)電位相結(jié)合，通過(guò)神經(jīng)心理學(xué)量表及客觀電生理指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)，結(jié)果顯示治療4 周后，tDCS預(yù)刺激組患者M(jìn)oCA 評(píng)分、事件相關(guān)電位P300 潛伏期、波幅、MBI 評(píng)分均較治療前明顯改善且優(yōu)于對(duì)照組，提示tDCS 預(yù)刺激后給予認(rèn)知訓(xùn)練方案能有效降低P300 潛伏期，提高患者對(duì)靶刺激的反應(yīng)速度；此外還可以在一定程度上提高患者的日常生活活動(dòng)能力，且效果優(yōu)于先認(rèn)知訓(xùn)練后tDCS 刺激方案。

腦卒中后中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有可塑性，認(rèn)知功能訓(xùn)練是提高神經(jīng)興奮性，促進(jìn)受損區(qū)域功能重建，構(gòu)建新的神經(jīng)環(huán)路，對(duì)中樞神經(jīng)突觸進(jìn)行重塑的過(guò)程[18]。依據(jù)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型突觸可塑性理論，可塑性的誘導(dǎo)閾值并不是不變的，前一行為導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)興奮性的變化會(huì)對(duì)后一個(gè)行為的效應(yīng)產(chǎn)生增強(qiáng)或抑制。隨著神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的功能狀態(tài)發(fā)生變化，這種突觸可塑性的閾值發(fā)生動(dòng)態(tài)變化的現(xiàn)象被稱(chēng)為再可塑性[19]。可塑性在突觸上的表現(xiàn)主要是長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（long term potentiaon,LTP）和長(zhǎng)時(shí)程抑制（long term depression, LTD），外界干預(yù)導(dǎo)致突觸傳遞LTP/LTD 樣改變[20]。

再可塑性調(diào)節(jié)可以一定程度增加神經(jīng)細(xì)胞的興奮性，使神經(jīng)突觸處于一種更易發(fā)生改變的狀態(tài)之中，從而更易獲得學(xué)習(xí)能力。當(dāng)中樞神經(jīng)進(jìn)入到這種再可塑性調(diào)節(jié)所產(chǎn)生的興奮狀態(tài)之后，患者在學(xué)習(xí)隨后到的任務(wù)時(shí)具有優(yōu)勢(shì)，說(shuō)明再可塑性對(duì)后續(xù)學(xué)習(xí)能力的調(diào)節(jié)作用可以持續(xù)存在[21]。有充分的證據(jù)表明，tDCS 最少能在在短時(shí)間內(nèi)（＜1h）在中樞神經(jīng)引起類(lèi)似的LTP/LTD 樣可塑性的變化，一般認(rèn)為tDCS 陽(yáng)極刺激可以增強(qiáng)中樞神經(jīng)細(xì)胞的興奮性，降低可塑性的閾值，可以增強(qiáng)后續(xù)學(xué)習(xí)訓(xùn)練進(jìn)行神經(jīng)突觸重塑的效果[22]。研究發(fā)現(xiàn)tDCS 通過(guò)刺激背外側(cè)可以提高患者的工作記憶[23]，Jo 等[24]也證明了tDCS 刺激左前額葉背外側(cè)皮層與工作記憶表現(xiàn)增強(qiáng)相關(guān)。這可能與tDCS 可以通過(guò)刺激大腦皮質(zhì)神經(jīng)功能，激活潛在的神經(jīng)通路的機(jī)制有關(guān)，興奮或抑制局部神經(jīng)元并與其他部位腦組織發(fā)生聯(lián)系，有利于再學(xué)習(xí)能力的改善，從而提高認(rèn)知功能[25]。

tDCS 作為安全、無(wú)創(chuàng)式治療手段，更容易被患者接受，具有良好的應(yīng)用前景。但還需進(jìn)一步研究檢查聯(lián)合使用下的長(zhǎng)期影響；此外，tDCS 對(duì)于各腦區(qū)的作用機(jī)制尚不一致，不同刺激強(qiáng)度、時(shí)間、頻率作用仍有爭(zhēng)議，需進(jìn)一步研究以確定不同障礙的治療方法。