脂肪肝嚴重程度與中醫證型關系的Meta分析

王楠 王陽 袁慧琴 李小圳 劉磊 宋志超 陳正光

摘要?目的：分析脂肪肝輕中重度分型與中醫證型分型之間的關系。方法：計算機檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普中文科技期刊數據庫（VIP）、萬方數據知識服務平臺、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）。采用R-3.5.1軟件進行Meta分析，以率、95%可信區間（CI）表達效應值。結果：共納入12項觀察性研究，樣本量總計3 379例。Meta分析結果：肝郁脾虛型中，輕度脂肪肝高于中、重度脂肪肝;痰濕內阻中，中度脂肪肝高于輕、重度脂肪肝;濕熱內蘊中，輕度脂肪肝高于中、重度脂肪肝;痰瘀互結中，重度脂肪肝高于輕、中度脂肪肝;肝腎虧虛型無統計學差異。結論：基于目前證據，輕度脂肪肝以肝郁脾虛型及濕熱內蘊型為主，中度脂肪肝以痰濕內阻型為主，重度脂肪肝以痰瘀互結型為主，肝腎虧虛型無統計學差異，其在脂肪肝分型中的分布情況需要更大的樣本進一步驗證。

關鍵詞?脂肪肝;肝郁脾虛型;痰濕內阻型;濕熱內蘊型;痰瘀互結型;肝腎虧虛型;超聲;MRI;CT;Meta分析

The Relationship Between the Fatty Liver Severity and the TCM Syndromes：A Meta-Analysis

WANG Nan1，WANG Yang1，YUAN Huiqin1，LI Xiaozhen2，LIU Lei2，SONG Zhichao2，CHEN Zhengguang2

（1 First Clinical Medical College of Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China; 2 Dongzhimen Hospital，Beijing 100700，China）

Abstract?Objective：To analyze the relationship between the mild，moderate and severe fatty liver and the TCM syndromes.Methods：The database of CNKI，VIP，Wanfang Data，CBM were retrieved.Meta-analysis was conducted with R-3.5.1 software having rate and 95% confidence interval（CI）as effect size.Results A total of 12 observation studies were included，involving 3 379 total sample cases.Meta-analysis showed that in syndrome of stagnation of liver qi and spleen deficiency type，the mild was higher than moderate or severe; Among the syndrome of internal retention of damp-heat，mild was higher than moderate or severe; Among the syndrome of intermin-gled phlegm and blood stasis，severe was higher than mild and moderate; There was no statistical difference in the syndrome of deficiency of both liver and kidney type.Conclusion：Based on current evidence，light fatty liver was the stagnation and blockade of phlegm-damp type and internal retention of damp-heat type，and the moderate fatty liver was syndrome of stagnation and blockade of phlegm-damp type.Severe fatty liver was mainly the syndrome of intermin-gled phlegm and the syndrome of blood stasis type and syndrome of deficiency of both liver and kidney type，with no statistical difference.

Keywords?Fatty liver; stagnation of liver qi and spleen deficiency type; syndrome of stagnation and blockade of phlegm-damp type; internal retention of damp-heat type; syndrome of intermin-gled phlegm and blood stasis type; syndrome of deficiency of both liver and kidney type; Ultrasound; MRI; CT; Meta-analysis

中圖分類號：R259;R575.5文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.05.015

脂肪肝病（Fatty Liver Disease）是肝實質細胞內的脂肪變性（脂肪堆積、通常是三酰甘油）[1-2]。根據有無長期過量飲酒可分為酒精性脂肪肝?。ˋFLD）和非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）[3-4]。脂肪肝病起病隱匿，發病緩慢，常無癥狀。少數患者可有乏力、右上腹輕度不適、肝區隱痛或上腹脹痛等非特異癥狀，嚴重脂肪性肝炎可出現黃疸、食欲不振、惡心、嘔吐等癥狀[5]。脂肪肝被視為包括中國在內的全球性健康問題，在中國（大約31%的城市人口）脂肪肝病主要與肥胖和代謝綜合征有關，然而在過去的幾十年中與酒精相關的酒精性脂肪肝病的流行也有所增加[6]。當肝細胞含有超過5%的三酰甘油時，肝臟就被稱為脂肪肝，按肝細胞脂肪貯積量的大小，可分為輕度（5%～33%）、中度（33%～66%）、重度（>66%）[7]。雖然脂肪肝常被認為是良性病變，但臨床資料顯示無論何種脂肪肝，均有部分可發展為肝纖維化、肝硬化，甚至發生肝癌、肝功能衰竭而死亡[8]。早期準確的診斷有利于采取及時的干預措施，逆轉脂肪肝的發展過程，改善患者預后，對于臨床治療方案選擇及療效監測，肝移植供體評價均有著重要的意義[9]。雖然肝組織活檢是診斷脂肪肝的“金標準”但由于采樣誤差，具有侵襲性，故它是一個不完善的金標準[7，10]。目前超聲、CT、MRI作為非侵襲性的影像學診斷方法已經在臨床被廣泛應用，且根據其不同診斷方法和標準均可將脂肪肝分為輕中重度脂肪肝。

中醫學古籍中并無脂肪肝病名的記載，根據其發病規律和臨床特點可大致歸屬于中醫學的“肋痛”“癥瘕”“肥氣”“積聚”“濕阻”“痰濁”等病癥范疇[11]。中醫學認為：本病起因多為飲食失調、感受濕熱疫毒、情志失調、久病體虛以及氣滯、疫氣等;病位在肝，與脾、腎密切相關;病機為氣血痰濁相互搏結于肝臟;以形體肥胖、右脅不適、倦怠乏力等為主要臨床特征。痰、濕、瘀、積等損傷肝臟，使肝失疏泄，脾失健運，聚濕生痰，濕痰瘀阻互結，痹阻肝脈絡而成[12]。

近年來，全國各地基于脂肪肝中醫證型與其診斷分型相關性的研究不斷增多，為探索脂肪肝輕中重度分型與中醫證型相關性提供了大量的數據信息。故本研究對當前所發表的所有相關文獻進行檢索并收集相關數據，期望獲得更大樣本的脂肪肝患者，明確脂肪肝嚴重程度與中醫證型間的關系，為現代中西醫結合診斷和治療脂肪肝及科研等提供更精確的循證醫學證據。

1?資料與方法

1.1?文獻檢索

檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普中文科技期刊數據庫（VIP）、萬方數據知識服務平臺、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）起始至2018年8月的中文文獻。

檢索詞：#1脂肪肝、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、脂肪性肝病、肝脂肪變性;#2影像（學）;#3超聲、超聲、彩色多普勒超聲;#4 CT、多排（層）螺旋CT、64排CT、CT增強、定量CT技術;#5 MRI、磁共振（成像）;#6（中醫）證型、（中醫）證候、（中醫）辨證分型、（中醫）辨證;#1and#2、#1and#2and#6、#1and#3、#1and#3and#6、#1and#4、#1and#4and#6、#1and#5、#1and#5and#6。

1.2?納入標準

1.2.1?研究類型?觀察性研究。

1.2.2?研究對象?1）符合脂肪肝的診斷標準，無年齡、性別、民族限制均可被納入研究;2）通過影像技術（CT、超聲、MRI）分析脂肪肝的嚴重程度;3）通過臨床癥狀及舌脈特征，四診合參診斷脂肪肝患者的中醫證型。同時符合1）～3）可被納入研究。

1.3?排除標準

1）文獻未公開發表及綜述、文摘、會議文件、學位論文;2）文獻重復發表（重復發表的文獻僅納入最近發表的1篇）;3）數據丟失或不完整文獻;4）文獻樣本量小于100;5）同一樣本量重復利用;6）未注明中醫分型參考標準的文獻。

1.4?資料提取

制定資料提取表格，提取的內容包括文獻題錄、研究所在時間、地域、疾病信息、研究結果等。

1.5?統計分析

統計學方法采用R-3.5.1軟件進行Meta分析，計算不同中醫證型在輕中重度脂肪肝中的比率及其95%CI，并繪制森圖;因單純匯總的率之間比較、沒有統計差異支撐，故做統計性檢驗，用P表示;采用I2值判斷納入研究的異質性，并根據異質性大小選擇選擇Meta分析的模型，當I2≤50%時，選擇固定效應模式，當I2>50%時選擇隨機效應模型。

2?結果

檢索相關文獻，可知脂肪肝中醫分型多為：肝郁氣滯、肝郁脾虛、痰濕內阻、痰濁阻滯、脾虛濕蘊、濕熱內蘊、濕熱困脾、痰瘀互結、痰瘀阻絡、肝腎不足等。根據表述不同，但舌象、脈象、臨床癥狀描述實質仍為同一證型的歸為一類，如：痰瘀阻絡、痰瘀互結等統一歸為痰瘀互結;肝腎不足統一歸為肝腎虧虛;濕熱內蘊、濕熱困脾等統一歸為濕熱內蘊;痰濁阻滯、痰濕內阻、脾虛濕蘊統一歸為痰濕內阻;肝郁脾虛、肝郁氣滯統一歸為肝郁脾虛[13]。

2.1?檢索流程和結果

最初各數據庫共檢索文獻96篇，經過逐層篩選，最終納入12個研究[14-25]。其中LM2000[20]雖未詳細說明中醫診斷參考標準，但根據臨床癥狀描述、舌象、脈象可分別于歸類于肝郁脾虛、痰濕內阻、痰瘀互結等證型，符合《中醫肝膽病學》中有關脂肪肝中醫證型分型，故選擇納入該文獻[13]。文獻篩選流程和結果見圖1。

2.2?納入文獻基本特征

納入文獻12篇[14-25]中文文獻，共3 379例脂肪肝患者。納入文獻基本特征見表1。

2.3?Meta分析結果

根據對各項研究脂肪肝患者中各中醫證型的人數，以各中醫證型為指標進行Meta分析。結果顯示，各研究之間具有較大的異質性，故均采用隨機效應模型進行Meta分析，將Meta分析結果以森林圖展示，又因單純匯總的率之間比較、沒有統計差異支撐，故做統計性檢驗，用P表示。

2.3.1?肝郁脾虛型?12項研究[14-25]共有肝郁脾虛型1 482例。采用隨機效應模型的Meta分析結果顯示：肝郁脾虛型中，輕度脂肪肝為76%，95%CI（67%，82%），中度脂肪肝為19%，95%CI（15%，25%），重度脂肪肝為5%，95%CI（3%，9%）。肝郁脾虛型中，輕度脂肪肝高于中度（P<0.000 1）、重度脂肪肝（P<0.000 1），差異有統計學意義。見圖2.1、2.2、2.3、2.4。

2.3.2?痰濕內阻型?13項研究[14-25]共有痰濕內阻型1 122例。采用隨機效應模型的Meta分析結果顯示：痰濕內阻中，輕度脂肪肝為31%，95%CI（22%，42%），中度脂肪肝為57%，95%CI（44%，68%），重度脂肪肝為11%，95%CI（8%，16%）。痰濕內阻中，中度脂肪肝高于輕度（P=0.001 6）、重度脂肪肝（P<0.000 1），差異有統計學意義。見圖3.1、3.2、3.3、3.4。

2.3.3?濕熱內蘊型?6項研究[15，18，22，24]共有濕熱內蘊型284例。采用隨機效應模型的Meta分析結果顯示：濕熱內蘊中，輕度脂肪肝為52%，95%CI（36%，67%），中度脂肪肝為29%，95%CI（24%，36%），重度脂肪肝為21%，95%CI（13%，33%）。濕熱內蘊中，輕度脂肪肝高于中度（P=0.007 8）、重度脂肪肝（P=0.000 4），差異有統計學意義。見圖4.1、4.2、4.3、4.4。

2.3.4?痰瘀互結型?11項研究[14-17，19-25]共有痰瘀互結型445例。采用隨機效應模型的Meta分析結果顯示：痰瘀互結型中，輕度脂肪肝為20%，95%CI（11%，32%），中度脂肪肝為35%，95%CI（27%，45%），重度脂肪肝為44%，95%CI（31%，58%）。痰瘀互結型中，重度脂肪肝高于輕度脂肪肝（P=0.002 5），差異有統計學意義。見圖5.1、5.2、5.3、5.4。

2.3.5?肝腎虧虛型?4項研究[14，17，23，25]共有肝腎虧虛型46例。采用隨機效應模型的Meta分析結果顯示：統計學結果：肝腎虧虛中，輕度脂肪肝為31%，95%CI（5%，81%），中度脂肪肝為26%，95%CI（15%，41%），重度脂肪肝為50%，95%CI（22%，78%）。輕、中、重度脂肪肝間，其中醫證型差異無統計學意義。見圖6.1、6.2、6.3、6.4。

3?討論

本研究Meta分析結果，結合以上各項率、95%CI及統計性檢驗結果，可得出輕度脂肪肝以肝郁脾虛型及濕熱內蘊型為主，中度脂肪肝以痰濕內阻型為主，重度脂肪肝以痰瘀互結型為主，因肝腎虧虛型因其95%CI過寬，統計性檢驗得出P值，輕中重度脂肪肝間，中醫證型差異無統計學意義，因此其在脂肪肝分型中的分布情況則需要更多的臨床數據進一步驗證和證實。

酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝在組織學相類似，其病理學改變均以大泡性或大泡性為主的肝細胞脂肪變性為特征[5]。兩者的發病機制均尚未完全明確，非酒精性脂肪肝以“兩次打擊”學說來解釋，第一次打擊主要是肥胖、2型糖尿病、高脂血癥等伴隨胰島素抵抗，引起肝細胞內脂質過量沉積，上述因素造成脂質過量沉積的肝細胞發生氧化應激和脂質過氧化，導致線粒體功能障礙、炎性反應遞質的產生，肝星狀細胞的激活，從而產生肝細胞的炎性反應壞死及纖維化，由此可知肥胖、2型糖尿病、高脂血癥等單獨或共同成為非酒精性脂肪肝的易感因素[26]。酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝不僅僅在病理上相似，在癥狀和發病機制上也相類似，過量飲酒史是酒精性脂肪肝的必備依據，乙醇的損傷機制如下，乙醇進入人體后在肝臟被乙醇脫氫酶、過氧化氫酶及內質網微粒體氧化代謝系統氧化為乙醛，乙醛再有醛脫氫酶轉化為乙酸，后者以乙酰輔酶A的形式進入三羧酸循環進一步轉化為二氧化碳和水，少部分生成蛋白質、脂質等大分子物質被機體利用。當酒精攝入過多超過人體代謝能力，便會在人體內蓄積，而且酒精在人體內會殘生有害的活性氧，抑制肝細胞的抗氧化能力導致肝損傷，乙醇代謝過程中使肝細胞大量凋亡，通過激活TLR4信號通路進而激活Kupffer細胞產生內毒素，同時增加腫瘤壞死因子α、白細胞介素（IL）-1、IL-6、IL-8、IL-10等炎性因子，這些因子影響三酰甘油的轉運最終導致脂肪肝堆積[27-28]。

在中醫學《血癥論·臟腑病機論》曰：“木之性主疏泄，食氣入胃，全賴肝木之氣以疏泄之”。肝為剛臟，肝藏血、主疏泄;脾為后天之本，氣血生化之源。若因飲食不節，過食高粱厚味，嗜酒而至肝失疏泄，脾失健運，氣機郁結，水谷、津液輸布代謝障礙，聚濕生痰，陽氣郁結，濕熱內生，濕熱痰瘀阻互結，邪氣閉阻肝絡發為本病?？梢姳静《嗵搶崐A雜，起病以實證為主，病久則臟腑失養，變為虛證。由此可以猜想肝腎虧虛證應屬于重度脂肪肝，因肝失疏泄，脾失運化，濕熱痰瘀痹阻，氣血津液不能運達，臟腑失養，而導致肝腎虧虛。

本研究以中西醫理論為依據，采用Meta分析的方法進一步證實了脂肪肝中醫證型與其嚴重程度密切相關。納入文獻具有較大的異質性，故導致研究結果可能具有一定的偏移風險，這與樣本量、實驗方法、診斷標準等因素均有關系，但和臨床研究異質性不同，中醫學認為，中醫證型因人群的體質類型、生活環境等不同本身也會有差異，如《素問·異法方宜論》曰“西北高原之地，風高而氣燥，濕證稀有;南方卑濕之地，遇久雨淋漓，時有感濕者”。因此為描述中醫證型與脂肪肝嚴重程度的關系，本研究仍對這些原始文獻的數據進行了合并分析。

基于目前證據，對于輕度脂肪肝主要以肝郁脾虛型、濕熱內蘊型為主;中度脂肪肝以痰濕內阻型為主，重度脂肪肝以痰瘀互結為主。治療上中醫強調“治未病”理念，如《傷寒論·上卷》曰“夫治未病者，見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”。本研究明確脂肪肝嚴重程度與中醫證型之間的關系為脂肪肝的治療及預防提供了選藥和治療思路，增加脂肪肝中醫治療特色;而且超聲與中醫證型相結合的研究拓寬了超聲的研究范圍，為脂肪肝的中醫診斷提供新的客觀化依據。脂肪肝中醫證型類型繁多，本病證型名稱實用欠統一，目前資料尚缺乏有效的中醫客觀診斷標準，建議今后加強中醫證型診斷標準的客觀化研究，以期獲得更加合理的證型分類標準;另外現有文獻樣本量少，信息缺失較多，無法對現有文獻做出有效的系統評價，建議今后相關臨床觀察性研究能夠采用循證醫學相關實施和報告規范，擴大樣本量，提高研究質量，為脂肪肝的中西醫結合治療提供更加有效的理論基礎。

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（2018-11-16收稿?責任編輯：蒼寧）