滌痰湯對腦梗死患者預后分析及血栓彈力圖指標、血管內皮因子水平的影響

曹勇 李愛茹 唐歡

摘要?目的：探討滌痰湯對腦梗死（CI）療效及血栓彈力圖、血管內皮因子水平影響性。方法：選取2016年12月至2019年3月北京中醫藥大學房山醫院收治的CI的腦梗死患者95例作為研究對象，按就診順序隨機分為對照組（n=47）和觀察組（n=48），對照組常規西藥治療，觀察組在對照組基礎上加用滌痰湯加減，均治療4周。觀察并比較2組治療前、治療后的療效、血栓彈力圖、血管內皮因子、炎性因子、氧化應激指標、中醫證候積分等變化。結果：觀察組患者治療后腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、C反應蛋白（CRP）、丙二醛（MDA）、人內皮素-1（ET-1）、重組蛋白MMP-9、血小板活化因子（PAF）、最大血塊強度（MA）、血細胞凝集塊形成速率（α角）、中醫證候積分、美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS評分）、血管內皮因子AngⅡ、血管內皮因子GMP-140較對照組下降幅度更大（均P<0.05），而超氧化物歧化酶（SOD）、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、凝血反應時間（R值）、血小板凝集塊形成時間（K值）、日常生活能力評分（BI評分）、血管內皮因子NO上升幅度及總有效率均較對照組高（均P<0.05）。結論：滌痰湯能抑制CI炎性因子和氧化應激，抑制血栓形成，保護腦神經，從而改善癥狀和提高生命質量。

關鍵詞?滌痰湯;腦梗死;血栓彈力圖;血管內皮因子;療效;炎性因子;氧化應激;生命質量;中醫證候積分

Effects of Ditan Decoction on Prognosis of Patients with Cerebral Infarction and Thromboelastogram Index and Vascular Endothelial Factor Level

CAO Yong，LI Airu，TANG Huan

（Emergency Department，Fangshan Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 102400，China）

Abstract?Objective：To explore the effects of Ditan Decoction on cerebral infarction（CI）and the levels of thromboelastogram and vascular endothelial factor.Methods：A total of 95 patients with CI from December 2016 to March 2019 in Fangshan Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine were selected as the study objects.According to the order of treatment，they were divided into 2 groups：a control group（n=47），and a study group（n=48）.The control group was treated with conventional Western medicine，and the observation group was treated with modified Ditan Decoction for 4 weeks.The efficacy of the 2 groups when they were enrolled and when the treatment was completed，thromboelastogram，vascular endothelial factor，inflammatory factor，oxidative stress index and TCM syndrome score etc.were observed and compared between the 2 groups.Results：After treatment，TNF-α，CRP，MDA，ET-1，MMP-9，PAF，MA，α angle，TCM syndrome scores，NIHSS score，Ang Ⅱ，GMP-140 in the study group decreased more than those in the control group，while SOD，IGF-1，R value，K value，BI score，NO increase and total effective rate were higher than those in the control group（P<0.05）（P<0.05）.Conclusion：Ditan Decoction can inhibit CI inflammatory factors and oxidative stress，inhibit thrombosis，protect brain nerves，improve symptoms and improve quality of life.

Keywords?Ditan Decoction; Cerebral infarction; Thromboelastography; Vascular endothelial factor; Therapeutic effects; Inflammatory factor; Oxidative stress; Quality of life; TCM syndrome scores

中圖分類號：R285.6文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.05.016

腦梗死（Cerebral Infarction，CI）是在單位時間內供應腦部血流急劇減少或發生閉塞性血栓病變后致使靶器官局部腦組織缺血、壞死，引起靶器官神經功能缺損的急性缺血性疾病，具有三高一低特點，隨著腦血管疾病趨向低齡化，CI不斷危害人類健康。早發現、早治療是CI的關鍵[1]。研究腦血管病因、高危因素、病理生理、治療手段等不僅能改變CI患者預后，同時能減輕家庭社會負擔，具有良好人文、社會效益和經濟效益。西醫在治療上以搶救缺血半暗帶中未凋亡仍有相應功能神經細胞為主，降低腦細胞損害，超早期以動靜脈溶栓為主，但溶栓時間要求高，而早期介入取栓很難在基層醫院開展。此病歸屬于中醫學“中風”范疇，是風、火、痰、瘀、氣、血等作用于人體，引起機體血瘀氣滯、運行失常，臟腑功能失衡，致使虛、瘀、痰互結[2]。痰濁為致病源，血瘀為病邪核心，風邪為發病之使。因痰濁瘀血內阻誘導體內濁痰，瘀血加劇，久之脈絡受損，脈絡壁不穩定則脫落，激化血栓形成，脈絡壅滯阻滯[3]。故CI發病是因痰瘀痹阻經絡，氣血痹阻不通，腦髓失養，治療關鍵是化瘀祛痰。滌痰湯記載于《嚴氏濟生方》，由半夏、橘紅、茯苓、人參、天南星、枳實、石菖蒲、竹茹等組成，具有滌痰開竅之功。本研究采用滌痰湯治療CI，在改善癥狀、保護神經功能、抑制氧化應激方面收到良好效果，現總結如下。

1?資料與方法

1.1?一般資料?選取2016年12月至2019年3月北京中醫藥大學房山醫院收治的CI的腦梗死患者95例作為研究對象，按就診順序分成對照組（n=47例）和觀察組（n=48例）。對照組中男29例，女18例，年齡45～65歲，平均年齡（54.56±4.67）歲，病程2.5～28 h，平均病程（17.44±2.45）h，美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS評分）（11.12±1.42）分，發病至就診時間（8.93±1.33）h、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）（48.97±8.13）ng/L，C反應蛋白（CRP）（15.64±2.44）mg/L，中醫證候積分（22.24±1.45）分。觀察組中男28例，女20例，年齡42～65歲，平均年齡（54.56±4.67）歲，病程3～31 h，平均病程（17.46±2.46）h，NIHSS評分（11.13±1.39）分，發病至就診平均時間（8.91±1.31）h，TNF-α（48.95±8.11）ng/L，CRP（15.62±2.42）mg/L，中醫證候積分（22.25±1.43）分。2組患者年齡、性別、病程、美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS評分）、發病至就診時間、TNF-α、CRP、中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。該方案經醫院倫理委員會審核批準實施[倫理批件號：2016（倫）審第13號]。

1.2?診斷標準?西醫診斷標準參考《各類腦血管病診斷要點》[4]，為急性起病，局灶性神經功能缺損，癥狀體征持續數小時以上，腦部CT、MRI排除腦出血和其他病變，存在責任梗死病灶。中醫診斷標準參考《中風病診斷與療效評定標準》[5]，診斷為中風，證型為風痰阻絡證。主癥：偏癱、神識昏蒙、言語謇澀或不語，偏身感覺障礙;次癥：頭痛、眩暈、痰多而黏，惡心嘔吐，舌質暗淡，苔薄白，脈弦滑。

1.3?納入標準?1）年齡20～65歲，性別不限;2）符合以上中醫、西醫診斷標準，有完整病史資料;3）發病時間<2周，簽署知情同意書;4）NIHSS評分為10～35分，依從性好。

1.4?排除標準?1）特殊人群，如孕婦、哺乳期、精神病者;2）患者處于中風恢復期/后遺癥期;3）因外傷、腦腫瘤、風濕性心臟病等引起腦栓塞者;4）合并嚴重心血管疾病，或出現嚴重并發癥，如消化道出血、肝腎功能不全;5）參與其他藥物研究者。

1.5?脫落與剔除標準?患者因自身原因終止治療方案或因患者原因研究方案所需資料收集不完整者。

1.6?治療方案?2組患者均予基礎治療，臥床休息，維持水、電解質和酸堿平衡。阿司匹林腸溶片（拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J20171021）100 mg口服，瑞舒伐他汀（浙江京新藥業股份有限公司，國藥準字H20080482）10 mg口服，1次/d;血塞通針（生產昆明制藥集團股份有限公司，國藥準字Z20026438）400 mg和0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈點注，1次/d;依達拉奉注射液（吉林省輝南長龍生化藥業股份有限公司，國藥準字H20080592）30 mg和0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈點注，1次/d。控制顱內壓，予20%甘露醇靜脈點注，同時調整血糖血壓，存在呼吸道感染則加用頭孢菌素類抗菌藥物，由吞咽困難則鼻飼，小便失禁則留置導尿。

觀察組加用滌痰湯加減治療，處方：半夏、竹茹各12 g，橘紅、膽南星、石菖蒲、枳實、茯苓各10 g，人參4 g，甘草6 g。隨癥加減，高血壓加夏枯草、龍骨、牡蠣各10 g;糖尿病加翻白草10 g;氣虛明顯加白術、黃芪各10 g;血虛明顯加當歸、白芍各10 g;肝陽上亢加天麻、鉤藤、石決明各10 g;大便秘結加瓜蔞、大黃各10 g。以上藥物水煎煮，取汁400 mL，分早晚2次服完，每日1劑，連續治療4周。

1.7?觀察指標及方法

1.7.1?生化指標檢測?包括TNF-α、CRP、丙二醛（MDA）、人內皮素-1（ET-1）、重組蛋白MMP-9、血小板活化因子（PAF）、超氧化物歧化酶（SOD）、胰島素樣生長因子-1（IGF-1），空腹抽取靜脈血，3 000 r/min離心5 min，置于-20 ℃冰箱中保存，采用酶聯免疫吸附法檢測。

1.7.2?血栓彈力圖?空腹抽取靜脈血，3 000 r/min離心5 min，置于-20 ℃冰箱中保存，由北京樂普血栓彈力圖儀進行檢測，檢測指標包括凝血反應時間（R值）、血小板凝集塊形成時間（K值）、最大血塊強度（MA）、血細胞凝集塊形成速率（α角）[6]。

1.7.3?血管內皮因子檢測?空腹抽取靜脈血，3 000 r/min離心5 min，置于-20 ℃冰箱中保存，采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測，指標包括AngⅡ、GMP-140、NO[7]。

1.7.4?中醫證候積分、NIHSS評分、日常生活能力評分（BI評分）評價?中醫證候包括半身不遂、口舌歪斜、言語謇澀、感覺減退等，每項按照無、輕、中、重分別記0、2、4、6分，分數越高癥狀越重。NIHSS評分越低，則神經功能越好。BI采用巴氏指數進行，滿分100分，分數越高生活能力越好[8]。

1.8?療效判定標準?觀察并比較2組總療效，按NIHSS評分分值減少程度判斷。基本痊愈為功能缺損評分減少>91%，病殘程度0級;顯著進步為功能缺損評分減少46%～90%，病殘程度1～3級;進步為功能缺損評分減少18%～45%;無效為未達到上述標準。

1.9?統計學方法?采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析，計量數據以均數±標準差（±s）表示，所有數據均符合正態分布，采用配對t檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2?結果

2.1?2組患者治療前后炎性因子等指標比較?2組患者治療前各指標比較，差異無統計學意義（P>0.05），2組治療后TNF-α、CRP、MDA、ET-1、MMP-9、PAF較治療前顯著下降，SOD、IGF-1較治療前均顯著升高（P<0.05），且觀察組療效優于對照組（P<0.05）。見表1。

2.2?2組患者治療前后血栓彈力圖指標比較?2組患者治療前各指標比較，差異無統計學意義（P>0.05），2組治療后R值、K值較治療前顯著升高，MA、α角較治療前均顯著降低（P<0.05），且觀察組療效優于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3?2組患者療效比較?對照組基本痊愈率19.15%、總有效率76.59%，觀察組基本痊愈率29.17%、總有效率87.5%，觀察組療效顯著優于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4?2組患者治療前后中醫證候積分等比較?2組患者治療前各指標比較差異無統計學意義（P>0.05），2組治療后BI評分顯著升高，中醫證候積分、NIHSS評分較治療前均顯著降低（P<0.05），且觀察組療效優于對照組（P<0.05）。見表4。

2.5?2組患者治療前后血管內皮因子指標比較?治療前對照組AngⅡ、NO、GMP-140分別為（140.25±14.34）ng/mL、（47.86±4.77）μmol/L、（24.77±3.67）ng/mL，治療后分別為（101.55±12.34）ng/mL、（52.11±4.84）μmol/L、（21.34±2.96）ng/mL;治療前觀察組AngⅡ、NO、GMP-140分別為（136.72±15.64）ng/mL、（47.84±4.74）μmol/L、（24.74±3.65）ng/mL，治療后分別為（89.95±10.23）ng/mL、（56.35±5.12）μmol/L、（17.89±3.25）ng/mL。2組患者治療后較治療前AngⅡ、GMP-140均顯著下降，NO顯著升高，且觀察組療效顯著優于對照組（P<0.05）。見圖1～圖3。

3?討論

滌痰湯主治中風“痰迷心竅、舌強不能言”，具有益氣祛痰、化濁宣竅功效，廣泛運用于臨床本虛標實、痰濁作祟之證，而CI為中風病范疇，中風病發病基礎是年老體衰、正氣虛損，因臟腑經絡功能失常，氣血逆亂所致。病機核心是痰瘀交阻、互結為病[9]。而CI發病關鍵是痰濁和瘀血，痰瘀相互轉化，依存和消長，痰濁黏滯，致使血行不暢，津血難行，聚集則為痰濁，故CI治療關鍵是滌痰化瘀、痰瘀并治。滌痰湯中，半夏、竹茹、橘紅、枳實具有燥濕化痰、清熱除煩功效[10]，方中半夏辛溫，歸脾胃肺經，具有燥濕化痰、降逆止嘔、散結消痞;石菖蒲化痰開竅、鎮驚醒神;膽南星、茯苓、人參、甘草能補氣滲濕，促使濕無所聚，痰無所生，以固其本[11];茯苓利水滲時、健脾寧心，利竅能開心益智、導濁生津，去濕則逐水燥脾、補中健胃;膽南星清火化痰、鎮驚定癇，治中風痰迷、頭風眩暈。綜上所述，該方組方準確、配伍精當，功能以化痰熄風通絡為主，主治CI風痰阻絡證。且謹守病機、作用獨特，CI病變在腦，病機為痰瘀互結致使血瘀腦神，而化痰通絡藥對證立，有效恢復CI功能。該方適應面廣，只要存在痰濁瘀血均可使用，中醫藥治療安全性高、無肝腎功能損害是一大特點[12]。結合現代藥理學，該湯劑具有以下藥理作用[13-14]：1）擴張血管、改善微循環，能提高CI血流速度，降低血管阻力;2）抗凝血機制，能降低PAI以改善神經功能障礙;3）抗血小板聚集，半夏、橘紅等可抑制血小板聚集及血栓形成，改善腦循環和神經功能;4）抗氧自由基損傷，能抑制體內脂質過氧化物、血漿內皮素和炎性物質。

TNF-α、CRP等炎性因子在CI發病過程中扮演重要角色，能介導內皮細胞損傷，抑制纖溶，促進凝血，促進平滑肌細胞增生，誘發動脈粥樣硬化。而氧化應激和CI發病也有關，腦血管堵塞，周圍神經細胞缺血缺氧受損，機體釋放大量氧自由基損傷細胞膜，造成神經功能嚴重受損，MDA顯著下降說明滌痰湯能抑制氧化應激反應，故SOD顯著升高[15]。ET-1和NO是反映血管內皮收縮/舒張功能指標，正常情況下兩者處于動態平衡狀態，兩者一方失常則會加重梗死灶。CI發病腦血流量供應不足，神經血管處于收縮狀態，神經血管內皮受到損傷，而加用滌痰湯后兩者趨向平衡[16]。MMP-9能降解彈性和膠原蛋白，促進硬化斑塊破裂，加重病情;PAF可經促炎、促氧化和促血栓等作用加重腦損害[17]。IGF-1是一種神經保護功能的營養因子[18]。本研究結果顯示，MMP-9、PAF顯著下降，IGF-1顯著升高，可見滌痰湯能減輕腦部損傷，保護神經功能。

血栓彈力圖是近些年新興的反映凝血功能的評價指標，R值反映內源性凝血因子水平;K值反映纖維蛋白原轉化為纖維蛋白能力和凝血酶含量;α角反映血細胞凝集塊形成速度，MA反映最大血塊強度，是纖維蛋白原和血小板形成復合物緊密度指標[19]。本研究結果顯示，R值、K值顯著升高，α角、MA顯著下降，證實滌痰湯能抑制血小板聚集，改善CI凝血狀態，防止血栓形成。CI發病后血循環減少，腎小球球旁細胞分泌大量腎素，水解后形成AngⅡ，血管收縮，血壓升高，而加重病情。GMP-140是血小板膜上蛋白質，是血小板活化程度敏感指標[20]。

結合加用滌痰湯后患者BI評分顯著升高，而NIHSS評分、中醫證候積分顯著降低，可以認為該方劑能顯著提高患者生命質量，保護神經功能，緩解癥狀。

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（2019-04-30收稿?責任編輯：芮莉莉）