歸脾丸加減對圍絕經期功血患者免疫功能的影響

趙月星 鄭紅鳳 李普霞 劉芳 李紅

摘要?目的：探究歸脾丸加減對圍絕經期功血患者免疫功能、白細胞介素2（IL-2）、可溶性白細胞介素-2受體（sIL-2R）的影響。方法：選取2019年3月至2018年6月山東省濟南市中西醫結合醫院收治的符合納入條件的圍絕經期功血患者118例作為研究對象，按照就診順序編號隨機分為對照組和觀察組，每組59例。對照組常規西醫治療，觀察組加用歸脾丸加減治療，均治療3個月。觀察2組治療前、完成治療后T淋巴細胞亞群、IL-2、sIL-2R、凝血功能、子宮內膜厚度、激素水平、癥狀積分變化;完成治療后統計治療過程中的不良反應。結果：1）完成治療后，2組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IL-2較治療前均顯著升高，CD8+、sIL-2R則顯著下降（P<0.05）;完成治療后觀察組CD8+、sIL-2R顯著低于于對照組，余均高于對照組（P<0.05）。2）完成治療后2組凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、子宮內膜厚度較治療前均顯著下降（P<0.05），完成治療后觀察組以上指標均顯著低于對照組（P<0.05）。3）完成治療后2組黃體生成素（LH）、促排卵生成素（FSH）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、血管內皮生長因子（VEGF）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）較治療前均顯著下降（P<0.05），完成治療后觀察組以上指標均顯著低于對照組（P<0.05）。4）完成治療后2組月經周期、陰道出血量、陰道出血天數、神疲乏力積分較治療前均顯著下降（P<0.05），完成治療后觀察組以上指標均顯著低于對照組（P<0.05）。5）完成治療后觀察組胃腸道反應、體質量增加、肝功能異常、乳房脹痛發生率均顯著低于對照組，2組比較差異有統計學意義（P<0.05）。結論：歸脾丸加減能提高圍絕經期功血患者免疫功能，抑制IL-2、sIL-2R，改善凝血功能，從而改善癥狀，提高療效。

關鍵詞?歸脾丸;圍絕經期;功能性子宮出血;免疫功能;白細胞介素;可溶性白細胞介素-2受體;激素;凝血功能;療效

Effects of Modified Guipi Pill on Immune Function of Patients with Perimenopausal Dysfunctional Uterine Bleeding

ZHAO Yuexing，ZHENG Hongfeng，LI Puxia，LIU Fang，LI Hong

（Department of Gynecology，Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Hospital of Jinan，Shandong Province，Jinan 271100，China）

Abstract?Objective：To explore the influence of modified Guipi Pill on immune function，interleukin-2（IL-2）and soluble interleukin-2 receptor（sIL-2R）in patients with perimenopausal dysfunctional uterine bleeding.Methods：A total of 118 cases of perimenopausal dysfunctional uterine bleeding were enrolled in Laiwu Hospital of Traditional Chinese Medicine from Mar 2017 to June 2018 and were randomly divided into a control group（59 cases）and an study group，with 59 cases in each group.The control group was treated with conventional Western medicine，while the study group was treated with modified Guipi Pill for 3 months.The changes of T lymphocyte subsets，L-2，sIL-2R，coagulation function，endometrial thickness，hormone level and symptom scores before and after treatment were observed and compared between the 2 groups.RESULTS：After treatment，CD3+，CD4+，CD4+/CD8+，IL-2 in the 2 groups increased significantly，while CD8+，sIL-2R decreased significantly（P<0.05）.After treatment，CD8+，sIL-2R in the study group were significantly lower than those in the control group，and the rest were higher than those in the control group（P<0.05）.2）After treatment，the prothrombin time（PT），activated partial thromboplastin time（APTT），thrombin time（TT）and endometrial thickness in both groups decreased significantly compared with those before treatment（P<0.05）.After treatment，the above indexes in the study group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.3）After treatment，the levels of luteinizing hormone（LH），ovulation stimulating hormone（FSH），estradiol（E2），progesterone（P），vascular endothelial growth factor（VEGF），basic fibroblast growth factor（bFGF）in the 2 groups were significantly lower than those before treatment（P<0.05），and the above indexes in the study group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.4）The menstrual cycle，vaginal bleeding volume，days of vaginal bleeding and the scores of mental fatigue in the 2 groups decreased significantly after treatment（P<0.05），and the above indexes in the study group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.5）After treatment，the incidence of gastrointestinal reaction，weight gain，liver dysfunction and breast pain in the study group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.Conclusion：Modified Guipi Pill can improve the immune function of patients with perimenopausal dysfunctional uterine bleeding，inhibit IL-2 and sIL-2R，improve coagulation function，thereby improving symptoms and curative effects.

Keywords?Guipi Pill; Perimenopause; Perimenopausal dysfunctional uterine bleeding; Immune Function; Interleukin; Soluble Interleukin-2 Receptor; Hormone; Coagulation Function; Therapeutic effects

中圖分類號：R242文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.05.019

圍絕經期功能性子宮出血（簡稱圍絕經期功血）是指發生于絕經前后婦女，由下丘腦-垂體-卵巢-子宮軸功能失調引起，以月經失調為特征的異常性子宮出血。出血具有周期不規則、經期長短不一、出血量時多時少、甚至大量出血，伴有貧血、感染等。嚴重者會導致休克，貧血嚴重會伴有頭暈乏力、心悸、食欲不振、失眠多夢等，長期出血會因盆腔充血而見有腰酸、小腹墜脹等，病情反復發作，增加患者精神負擔，威脅患者生命健康[1]。西醫治療以激素、抗纖溶、刮宮、子宮或內膜切除術為主，雖然有一定效果，但易復發且存在一定的不良反應。而中醫藥治療功血具有優勢。其歸屬為“崩漏”范疇，因“思慮傷脾、不能攝血，致令妄行”。過度勞累等損傷脾氣，脾氣虛弱血不統攝，虛而下攝，沖任不固，不能制約經血，其發病機制是更年期婦女腎氣漸衰，天癸將竭，脾氣虛弱，沖任不固，瘀血內阻而血不循經[2]。根據臨床觀察，圍絕經期功血以脾腎兩虛證居多，而血熱、血瘀等均是在此基礎上發展而來，治療上中醫學強調辨證論治和整體觀念，強調因人施治，當出血量大時則塞流止血，血止后審其病因病機，針對不同機體陰陽盛衰進行成源、復舊。相對西醫治療，中醫強調益氣健脾、止血調經，其在改善證候、減少不良反應等方面有優勢，且無藥物依賴性，復發率相對下降，患者容易接受。本研究采用歸脾丸治療脾虛證圍絕經期功血取得很好作用，現報道如下。

1?資料與方法

1.1?一般資料?選取2019年3月至2018年6月山東省濟南市中西醫結合醫院收治的符合納入條件的圍絕經期功血患者118例作為研究對象，按照就診順序編號隨機分為對照組和觀察組，每組59例。2組患者年齡、性別、病程、中醫證候積分、陰道平均流血天數、平均流血量、臨床癥狀比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本研究方案經醫院倫理委員會審核批準實施。

1.2?診斷標準?西醫診斷標準參考《婦產科學》，癥狀為月經周圍紊亂，經期長短不一，出血量時多時少，經行不伴有腹痛或其他不適，出血時可導致貧血，甚至失血性休克。婦科檢查無明顯器質性病變，輔助檢查診刮可見不同程度增生過度改變，基礎體溫單相型，陰道脫落細胞涂片無異常。中醫診斷標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則》，辨證為“崩漏”，證型為脾虛證。主癥為經血非時而下，經血色淡薄，質量清稀;次癥為神疲氣短，面色白，或面肢水腫，手足不溫，納呆便溏，舌淡胖，苔白，脈沉弱[3-4]。

1.3?納入標準?1）符合以上診斷標準者;2）均為圍絕經期婦女;3）停用激素類藥物>3個月者;4）患者簽署知情同意書;5）意識清楚，有行為能力，要復診，服藥期間不適會和醫生溝通;6）陰道流血時間>1周，且多或淋漓不盡，且>2個月經周期。

1.4?排除標準?1）因妊娠引起流血性疾病，因婦科炎性反應、婦科腫瘤、外傷異常子宮出血;2）合并嚴重心、腦、肝、腎等系統性疾病者;3）性激素藥物使用不當引起出血或節育器引起子宮不規則出血;4）原因其他神經、精神疾病;5）不愿參與或配合者;6）對治療藥物過敏者。

1.5?剔除（脫落標準）?1）自行退出患者;2）依從性差，無法判斷療效者;3）發生嚴重不良事件或出現特殊生理變化者。

1.6?治療方法?2組患者入院后均行常規檢查，測量子宮內膜厚度，予維生素、鐵劑和抗生素等基礎治療，并米非司酮片（湖北葛店人福藥業有限責任公司，國藥準字H20033551）25 mg/次，1次/d，口服，連續服用3周后停藥1周，共治療3個月。觀察組在以上基礎上加用歸脾丸加減治療。基礎藥物：黨參10 g、白術10 g、茯苓10 g、黃芪30 g、當歸10 g、龍眼肉10 g、酸棗仁10 g、遠志10 g、甘草3 g、三七10 g、木香10 g、生地炭10 g。隨癥加減：出血多加鍛龍骨、大小薊各10 g;偏寒加艾葉、炮姜、淫羊藿各10 g;盜汗、潮熱加枸杞、紫河車各10 g;氣虛重加黃芪炭、人參各10 g;腎虛加枸杞、杜仲、川續斷、制黃精各10 g;失眠加五味子、合歡皮各10 g;氣滯加香附、烏藥、丹參各10 g;瘀血明顯加益母草、紅花、桃仁各10 g。將藥物藥物混合研成末，取煉蜜，和藥粉攪拌均勻，成滋潤團狀，分坨，搓條，制丸，每丸重9 g。1丸/次，3次/d，口服，共治療3個月。

1.7?觀察指標

1.7.1?T淋巴細胞亞群和L-2、sIL-2R?觀察2組治療前、完成治療后T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+變化并比較[5-6]。空腹抽取靜脈血5 mL，移入真空枸櫞酸納抗凝管、離心、分離血清，采用免疫擴散法檢測T淋巴細胞亞群，IL-2則采用放射免疫分析法進行，sIL-2R酶聯免疫吸附法進行，儀器和試劑均由上海信海生物科技有限公司提供。

1.7.2?凝血功能和子宮內膜厚度?觀察2組治療前、完成治療后PT、APTT、TT、子宮內膜厚度變化[7]。空腹抽取靜脈血3 mL，2 000 r/min離心15 min，-70 ℃冰箱中保存，采用全自動凝血分析儀（法國STAGO公司提供），試劑盒均由本公司提供。子宮內膜厚度以超聲監測為準，超聲選擇西門子FG100公司提供。

1.7.3?激素指標?觀察2組激素指標LH、FSH、E2、P、bFGF、VEGF變化并比較。空腹抽取靜脈血3 mL，2 000 r/min離心15 min，-70 ℃冰箱中保存，采用放射免疫學檢測。

1.7.4?臨床癥狀量化評分?觀察2組治療前、完成治療后臨床癥狀量化評分變化并比較。臨床癥狀包括月經周期、陰道出血量、陰道出血天數、神疲乏力。無癥狀者為0分，癥狀輕者為2分，癥狀中等者為4分，癥狀重者為6分，分數越高則療效越差[8]。

1.7.5?不良反應?觀察2組在治療過程中出現胃腸道反應、體質量增加、肝功能異常、乳房脹痛等不良反應發生率情況。胃腸道反應包括惡心嘔吐、腹瀉等;體質量則以治療前和完成治療后體質量之差為準;肝功能以谷丙轉氨酶升高為準，乳房脹痛以患者自訴為標準。

1.8?統計學方法?采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，本研究所有數據均符合正態分布，采用配對t檢驗。計數資料用百分比/率（%）表示，采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2?結果

2.1?2組患者治療前后T淋巴細胞亞群、L-2、sIL-2R比較?完成治療后2組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IL-2較治療前均顯著升高，CD8+、sIL-2R則顯著下降（均P<0.05）;完成治療后觀察組CD8+、sIL-2R顯著低于于對照組，余均高于對照組（均P<0.05）。見表2。

2.2?2組患者治療前后凝血功能和子宮內膜厚度比較?完成治療后2組患者PT、TT、APTT、子宮內膜厚度較治療前均顯著下降（P<0.05）;完成治療后觀察組以上指標均顯著低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.3?2組患者治療前后激素水平比較?完成治療后2組患者LH、FSH、E2、P、bFGF、VEGF較治療前均顯著下降（P<0.05），完成治療后觀察組以上指標均顯著低于對照組（P<0.05）。見表4。

2.4?2組患者治療前后臨床癥狀積分比較?完成治療后2組患者月經周期、陰道出血量、陰道出血天數、神疲乏力積分較治療前均顯著下降（P<0.05），完成治療后觀察組以上指標均顯著低于對照組（P<0.05）。見表5。

2.5?2組患者不良反應比較?完成治療后，觀察組胃腸道反應、體質量增加、肝功能異常、乳房脹痛發生率均顯著低于對照組，2組比較差異有統計學意義（P<0.05）。見表6。

3?討論

中醫學認為，脾為后天之本，氣血上化之源，主運化，主統血，為化生精、氣、血、津液提供足夠養料，是月經、孕育、泌乳物質基礎。脾虛則統攝血液無權，血溢脈外，則上出諸竅、下脫二陰，《圣濟總錄》記載稱“思慮傷脾、不能攝血，致血妄行……婦女月經不調，赤白帶下”《萬氏婦人科》“婦人崩中之病，皆因中氣虛，不能收斂其血”。圍絕經期婦女歷經經、帶、胎、產等，損害陰血，復加腎氣虧虛，思慮過度，致使肝脾腎功能紊亂，特別以脾虛中氣下陷、沖任不固，血失統攝而致崩漏。在治療上要標本兼治，益氣健脾固沖治其本，化瘀止血治療其標[9]。

在歸脾丸中以黨參、白術、黃芪三者為君藥，黨參補中益氣、健脾益肺、生津養血;黃芪補中益氣、健脾升陽;白術益氣健脾、燥濕和中，脾氣健旺則統攝有權，氣旺則血生，氣足以攝血，血自歸經，兼能補血攝血止血，推動血液運行消瘀滯[10]。以當歸、龍眼肉、茯苓、酸棗仁、遠志、木香為臣藥，其中當歸、龍眼肉均為甘溫之品，能補血養心安神;茯苓、酸棗仁、遠志能寧心安神，血足則神自有所舍，血旺則氣所依，配伍木香發揮其辛香而散之作用，具有理氣醒脾功效，能避免大量補益藥和補血藥物滋膩而妨礙胃滯氣，使補而不滯，滋而不膩[11]，且木香能加強中焦運化功效，改善疲乏無力、納差等癥狀。以三七、生地炭、甘草為佐使藥，三七活血散瘀又止血，止血不留瘀，記載稱其“和營止血、通脈行瘀，凡崩漏、吐血，一切新血皆止”;生地炭清熱滋陰涼血、養陰生津;甘草調和諸藥，補氣健脾[12]。現代藥理學根據各個藥物作用，認為歸脾丸具有以下作用：1）促進子宮收縮。三七、生地炭、遠志、木香能興奮子宮，提高子宮肌壁張力，促進子宮血管閉塞，黃芪也有興奮子宮作用，能提高血漿鈣含量，促進平滑肌產生肌張力和收縮。而子宮收縮則能促進血凝塊排出，內膜剝脫，也能壓迫子宮血管，減少充血而止血[13]。2）促凝血作用。黨參、白術能增強纖溶活性，提高血紅蛋白含量;三七、生地炭能收縮血管、縮短出血和凝血時間，抑制血小板聚集，促進血液循環[14]。3）增強機體免疫力。黃芪、酸棗仁、遠志、當歸能促進蛋白質更新，改善貧血，增強和調節機體免疫功能[15]。4）升激素樣作用。白術、茯苓、龍眼肉、木香能提高性激素應激水平，降低黃體生成素和雌二醇水平。

米非司酮能通過競爭性結合孕激素受體從而發揮止血作用，增加閉卵泡數量，造成閉經，作用下丘腦-垂體-卵巢-子宮軸，減少黃體生成素和卵泡刺激素，萎縮內膜，從而減少經量或閉經[16]。

IL-2是由輔助性T淋巴細胞產生的一種重要免疫調節因子，能促進T細胞增殖、B細胞產生抗體、增強NK細胞活性[17]。sIL-2R是由IL-2誘導產生，作為一種低親和力受體能和細胞膜上IL-2受體競爭結合IL-2，作用類似封閉因子，能通過活化T淋巴細胞克隆性擴增[18]，從而抑制機體免疫功能，故其能間接反映機體免疫水平。而T淋巴細胞亞群是機體免疫功能最常見指標，CD3+是T淋巴細胞亞群總計數，CD4+、CD8+是重要表面標志，能發揮免疫調節、免疫應答作用，CD4+/CD8+比例平衡預示人體免疫功能穩定[19]。結果顯示，CD8+、sIL-2R顯著下降，余顯著升高，這說明歸脾丸能促進免疫功能。

結果顯示，LH、FSH、E2、P、bFGF、VEGF均顯著下降，這可能是該藥物能影響分泌激素合成，促進內膜凋亡有關，從容促進血管生成達到止血效果，這能從PT、TT、APTT均顯著升高可看出，歸脾丸有止血作用，子宮內膜厚度均顯著下降，說明能促進內膜剝離[20]，從而改善月經周期和陰道出血癥狀，且安全性高，未出現嚴重不良反應，特別適合圍絕經期功血女性生理心理特點。

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（2019-03-25收稿?責任編輯：芮莉莉）