精準(zhǔn)血管腔內(nèi)血運(yùn)重建 聯(lián)合通冠膠囊治療重癥下肢缺血臨床效果

劉文導(dǎo)，李錦偉，孟凡喆，陳捷晗，張敏州，常 鋼

重癥下肢缺血（ critical limb ischemia,CLI）指下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥（arteriosclerosis obliterans,ASO）患者下肢靜息痛、潰瘍或壞疽時(shí)嚴(yán)重缺血狀態(tài)，若不及時(shí)重建血運(yùn)，截肢率和2年病死率均高達(dá)40%[1]。隨著近年微創(chuàng)精準(zhǔn)治療理念和血管腔內(nèi)技術(shù)進(jìn)步，腔內(nèi)治療已成為ASO首選治療手段，尤其是血管灌注區(qū)段（angiosome）理念下精準(zhǔn)血管腔內(nèi)重建血運(yùn)，提高了CLI患者保肢率、潰瘍愈合率和生存率，但仍有約27.4%患者因血管再閉塞等原因在1年內(nèi)面臨截肢風(fēng)險(xiǎn)[2]。這大大影響了遠(yuǎn)期療效，是臨床亟需解決的難題之一。下肢ASO與心腦血管動(dòng)脈硬化閉塞有著相似的發(fā)病機(jī)制和危險(xiǎn)因素。通冠膠囊有降低血脂和抗血管炎性反應(yīng)作用并對(duì)球囊擴(kuò)張后動(dòng)脈血管有修復(fù)作用，用于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性疾病血運(yùn)重建術(shù)后，臨床效果良好[3]。本研究旨在探討通冠膠囊聯(lián)合精準(zhǔn)血管腔內(nèi)血運(yùn)重建治療CLI臨床價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2017年1月至2018年6月廣東省中醫(yī)院確診為CLI伴ASO并治療成功的197例患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡40～80 歲，性別不限；②動(dòng)脈性潰瘍或壞疽，且以膝下動(dòng)脈病變?yōu)橹髡撸琑utherford 分級(jí)＞5 級(jí)；③簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在對(duì)治療可能造成影響的嚴(yán)重心肺功能不全、嚴(yán)重腦血管或精神異常疾病、惡性腫瘤等疾病；②有腔內(nèi)治療禁忌證；③對(duì)對(duì)比劑和相關(guān)治療藥物過敏；④已接受血管旁路移植術(shù)；⑤壞疽累及踝關(guān)節(jié)或以上。符合納入標(biāo)準(zhǔn)患者共110例，其中根據(jù)angiosome理念予以血管腔內(nèi)膝下動(dòng)脈血運(yùn)重建、開通潰瘍或壞疽區(qū)并獲直通血流患者74例，為直接血運(yùn)重建組（DR組）；不能精準(zhǔn)開通潰瘍或壞疽區(qū)直線血流，但開通非潰瘍和壞疽區(qū)血流患者36例，為間接血運(yùn)重建組（IR組）。兩組患者年齡、性別以及是否伴發(fā)高血壓、糖尿病等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性（表1）。DR組、IR組再分別隨機(jī)分成治療組、對(duì)照組，前者口服通冠膠囊治療，后者不聯(lián)合中醫(yī)藥治療。

1.2 治療方法

術(shù)前完善雙下肢動(dòng)脈CTA檢查，對(duì)伴有糖尿病患者予嚴(yán)格控制血糖處理；均給予口服氯吡格雷（75 mg/d）抗血小板，口服西洛他唑（100 mg，2次/d）改善循環(huán)、抗感染，清創(chuàng)換藥及營養(yǎng)神經(jīng)等對(duì)癥治療。根據(jù) angiosome理論，足部血管解剖主要分為6個(gè)區(qū)域，脛前動(dòng)脈和足背動(dòng)脈弓主要支配足背組織供血，脛后動(dòng)脈提供足底、內(nèi)側(cè)足跟和內(nèi)踝部組織供血，腓動(dòng)脈負(fù)責(zé)外踝和外側(cè)足跟部組織供血，因此CTA提示患肢膝下多支血管閉塞時(shí)，可根據(jù)足部組織缺損區(qū)選擇擬優(yōu)先開通的靶血管，以精準(zhǔn)重建血運(yùn)。

健側(cè)股總動(dòng)脈穿刺翻山技術(shù)，或同側(cè)股總動(dòng)脈順行穿刺技術(shù)建立血管腔內(nèi)治療入路，送入2.5 mm×150 mm Sterling球囊和V-18導(dǎo)絲（美國Boston科技公司）至膝下靶血管，并嘗試開通，每進(jìn)入一條閉塞靶血管更換新球囊，開通過程中推送球囊阻力過大時(shí)，需預(yù)擴(kuò)張已開通血管，直至球囊導(dǎo)管送達(dá)足部正常血管管腔，對(duì)足背動(dòng)脈、足底內(nèi)側(cè)動(dòng)脈等踝下血管狹窄/閉塞病變用2.0 mm×150 mm Sterling球囊擴(kuò)張，對(duì)踝上脛前、后動(dòng)脈、腓動(dòng)脈靶血管用2.5 mm×150 mm球囊由遠(yuǎn)至近擴(kuò)張， 復(fù)查造影顯示精準(zhǔn)建立潰瘍或壞疽區(qū)直線血流者納入DR組，無法直接開通潰瘍或壞疽區(qū)靶血管而開通供應(yīng)鄰近非潰瘍或壞疽區(qū)血管者納入IR組。術(shù)后予 以兩組患者低分子肝素鈉0.4 mL皮下注射抗凝治療3 d，口服氯吡格雷（75 mg/d）和西洛他唑（100 mg，2次/d）長期抗血小板，以及抗菌消炎、清創(chuàng)換藥和控制血糖等治療。兩組治療組口服通冠膠囊（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院制劑室，3粒，3次/d），連續(xù)6個(gè)月；對(duì)照組均口服安慰劑（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院制劑室，3粒，3次/d），連續(xù)6個(gè)月。對(duì)術(shù)后并發(fā)腦出血、消化道出血、心腦血管閉塞、感染、休克、心力衰竭等患者, 分別按規(guī)范對(duì)癥治療，療程6個(gè)月。

表1 患者基線資料

1.3 術(shù)后觀察

患者出院后電話和門診隨訪6個(gè)月。術(shù)后1周、1個(gè)月和3個(gè)月門診觀察患者跛行距離（勻速行走時(shí)發(fā)生患肢疼痛而停止行走的距離）,檢測患肢踝-肱指數(shù)（ABI）、趾-肱指數(shù)（TBI）、皮膚溫度（±0.2 ℃）和經(jīng)皮氧分壓；術(shù)后6個(gè)月采集各組血管通暢率、潰瘍愈合率和保肢率等終點(diǎn)指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0軟件作統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間或組內(nèi)比較用重復(fù)測量資料的方差分析；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

74例患者成功開通靶血管、建立患肢直通血流，技術(shù)成功率為67.3%（74/110）；其中對(duì)足背組織潰瘍和缺損開通脛前動(dòng)脈37條，對(duì)足底、內(nèi)踝組織潰瘍和缺損開通脛后動(dòng)脈19條，對(duì)外踝組織缺損開通腓動(dòng)脈18條，開通后狹窄/閉塞血管血流恢復(fù)，未見明顯殘余狹窄，血流速度明顯改善。36例患者未能開通靶血管直通血流，開通了相鄰angiosome解剖組織區(qū)域血管。共107例患者獲6個(gè)月隨訪，DR、IR組分別失訪2例、1例，均為對(duì)照組患者（發(fā)生心血管意外），隨訪率為97.3%。DR組治療、對(duì)照組不同時(shí)間點(diǎn)治療效果對(duì)比見表2，跛行距離、ABI、TBI、皮膚溫度、經(jīng)皮氧分壓重復(fù)測量方差分析提示各指標(biāo)參數(shù)隨術(shù)前術(shù)后時(shí)間變化（時(shí)間效應(yīng)）（P＜0.05），各參數(shù)均值組間差別隨時(shí)間改變（交互效應(yīng)）（P＜0.05），各參數(shù)均值組間差異（組間效應(yīng)）有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 3。

IR組治療、對(duì)照組不同時(shí)間點(diǎn)治療效果對(duì)比見表4，跛行距離、ABI、TBI、皮膚溫度、經(jīng)皮氧分壓重復(fù)測量方差分析提示各指標(biāo)參數(shù)隨術(shù)前術(shù)后時(shí)間變化（時(shí)間效應(yīng)）（P＜0.05），各參數(shù)均值組間差別隨時(shí)間改變（交互效應(yīng)）（P＜0.05），各參數(shù)均值組間差異（組間效應(yīng)）有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

隨訪至術(shù)后6個(gè)月，DR組、IR組中治療、對(duì)照組血管通暢率、潰瘍愈合率和保肢率對(duì)比見表6。

3 討論

下肢動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病等疾病引起的CLI發(fā)病率逐年上升[1]。目前研究表明，經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)（PTA）逐漸取代傳統(tǒng)血管旁路移植術(shù)，成為治療膝下動(dòng)脈閉塞癥首選方法[4]。Angiosome理念指導(dǎo)下精準(zhǔn)下肢動(dòng)脈PTA較傳統(tǒng)膝下動(dòng)脈PTA，更能促進(jìn)患肢潰瘍愈合，并降低患肢截肢率，國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道該方法取得了良好療效[2，5]。然而文獻(xiàn)報(bào)道，即使膝下動(dòng)脈開通提高了患肢潰瘍愈合率和患者生活質(zhì)量，膝下血管通暢率仍較低，1年保肢率低至77%,再狹窄率高達(dá)39.8%[6-7]。中醫(yī)中藥應(yīng)用于冠心病和腦血管病等動(dòng)脈粥樣性疾病并取得良好臨床療效，為ASO引起的CLI提供了治療新思路。

表2 DR兩 組不同時(shí)間點(diǎn)治療效果比較

表3 DR兩組各指標(biāo)參數(shù)各效應(yīng)重復(fù)測量方差分析

表4 IR兩組不同時(shí)間點(diǎn)治療效果比較

表6 DR組、IR組術(shù)后6個(gè)月終點(diǎn)指標(biāo)比較 n（%）

本研究采用通冠膠囊聯(lián)合angiosome理念下精準(zhǔn)開通下肢動(dòng)脈治療CLI，DR、IR組中治療組、對(duì)照組間血管通暢率、創(chuàng)面愈合率、保肢率與國內(nèi)同類研究[8]相比，無明顯差別；DR組對(duì)照組術(shù)后6個(gè)月血管通暢率、創(chuàng)面愈合率、保肢率均優(yōu)于IR組對(duì)照組（P＜0.05），表明angiosome理念下膝下動(dòng)脈開通選擇對(duì)足部潰瘍愈合有重要影響；DR組治療組術(shù)后6個(gè)月血管通暢率、創(chuàng)面愈合率、保肢率與其對(duì)照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），IR組治療組 術(shù)后6個(gè)月血管通暢率、創(chuàng)面愈合率、保肢率則均優(yōu)于其對(duì)照組（P＜0.05），表明通冠膠囊對(duì)IR組提高血管通暢率、改善創(chuàng)面愈合及降低截肢風(fēng)險(xiǎn)有一定作用。

Angiosome理論為CLI腔內(nèi)手術(shù)治療方案選擇提供了依據(jù)，但高達(dá)20%患者可能由于技術(shù)或血管鈣化、閉塞時(shí)間較長等原因，未能成功重建病變區(qū)直通血流灌注[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，DR、IR組患者 跛行距離、ABI、TBI、皮膚溫度和經(jīng)皮氧分壓隨時(shí)間改變（P＜0.05），術(shù)后各指標(biāo)參數(shù)均值較術(shù)前升高；兩組治療、對(duì)照組各指標(biāo)參數(shù)組間差異、各時(shí)間節(jié)點(diǎn)間各指標(biāo)參數(shù)組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。本研究結(jié)果提示，通冠膠囊可改善DR、IR組患者近中期跛行距離、ABI、TBI、皮膚溫度、經(jīng)皮氧分壓等指標(biāo)，從而改善術(shù)后缺血癥狀；angiosome理念下行膝下動(dòng)脈腔內(nèi)治療，精準(zhǔn)直接開通直通血流，可使患肢缺損組織血供恢復(fù)，跛行得以緩解，行走距離增加，潰瘍創(chuàng)面在近期內(nèi)愈合，患者預(yù)后改善，而間接血運(yùn)重建即使未能開通直通血流，也對(duì)改善跛行距離、創(chuàng)面愈合有一定幫助；兩組治療組患者均較對(duì)照組獲得了更為理想的癥狀改善。

文獻(xiàn)報(bào)道，通冠膠囊可抑制家兔血管PTA術(shù)后血管平滑肌細(xì)胞增殖，促進(jìn)損傷血管內(nèi)膜修復(fù)。這可能與通冠膠囊促進(jìn)血清基質(zhì)細(xì)胞衍生因子和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子表達(dá)，使內(nèi)皮祖細(xì)胞向損傷血管內(nèi)膜歸巢相關(guān)[10]，也可能是通冠膠囊在膝下周圍動(dòng)脈發(fā)揮修復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞損傷、改善微循環(huán)、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖等抑制新生內(nèi)膜形成，發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的機(jī)理。

綜上所述，angiosome理念下精準(zhǔn)膝下動(dòng)脈腔內(nèi)治療，可重建CLI患者病變區(qū)組織供養(yǎng)血管直通血流，改善病變區(qū)缺血狀態(tài)，避免盲目開放流出道，造成患者機(jī)體和經(jīng)濟(jì)損失；聯(lián)合通冠膠囊可進(jìn)一步改善術(shù)后缺血癥狀，改善跛行距離、ABI、TBI、皮膚溫度和經(jīng)皮氧分壓，促進(jìn)患肢創(chuàng)面愈合，也可用于未能獲得病變區(qū)精準(zhǔn)直通血運(yùn)重建患者，從而提高術(shù)后靶血管通暢率、潰瘍愈合率和保肢率。Angiosome理論指導(dǎo)下精準(zhǔn)血管腔內(nèi)血運(yùn)重建聯(lián)合通冠膠囊是治療CLI新嘗試，利于改善患者預(yù)后，值得進(jìn)一步深入研究。