穩定期慢性阻塞性肺疾病治療用中成藥的潛在用藥風險分析

鄭春霞 鄭曉英 孔令希 邱峰 單雪峰

摘 要 目的：探討穩定期慢性阻塞性肺疾病（COPD）治療用中成藥的潛在用藥風險，為保障臨床用藥安全提供參考。方法：計算機檢索中國期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫和維普網等中文數據庫，以“穩定期”“慢性阻塞性肺疾病”“COPD”“中成藥”等為檢索詞，檢索穩定期COPD治療用中成藥相關的文獻，檢索時限為各庫建庫起至2019年9月。收集穩定期COPD治療用中成藥種類及成分，從中藥配伍禁忌、中藥與化學藥的相互作用以及中成藥對穩定期COPD常見合并其他慢病的影響等方面，對此類中成藥的潛在用藥風險進行分析。結果：共納入11篇文獻，涉及29種用于治療穩定期COPD的中成藥，其中2種含附子的中成藥與11種含“半蔞貝蘞及”的中成藥之間存在“十八反”“十九畏”的配伍禁忌;4種中成藥因含有麻黃成分，需避免與β2受體激動藥和茶堿類化學藥聯用;且口服類抗菌藥物與14種含甘草成分的中成藥同時服用會降低療效。此外，合并患有高血壓、高血脂或糖尿病的穩定期COPD患者，需慎用含有甘草、附子、麻黃、枳殼、山茱萸、川貝母、人參與三七等成分的此類中成藥。結論：穩定期COPD治療用中成藥存在多因素的潛在用藥風險（如聯用、配伍風險），建議用藥前全面評估患者的既往病史和其他用藥情況，從而科學地指導臨床合理用藥。

關鍵詞 穩定期慢性阻塞性肺疾病;中成藥;藥物聯用;配伍禁忌;用藥風險

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To study the potential risk of Chinese patent medicine for the treatment of stable chronic obstructive pulmonary disease （COPD）， and to provide reference for the safety of clinical drug use. METHODS： Retrieved from Chinese journal full-text database， CBM， Wanfang database and VIP， using “stable” “Chronic obstructive pulmonary disease” “COPD” “Chinese patent medicine”as retrieval words， relative literatures about Chinese patent medicine in the treatment of stable COPD were retrieved， and retrieval time limitation was from their establishment to Sept. 2019. The type and components of Chinese patent medicine were collected. The potential risk of Chinese patent medicine was analyzed in terms of the contraindications of traditional Chinese medicines， the interaction between traditional Chinese medicines and chemical medicines， and its effects on stable COPD with other common chronic diseases. RESULTS： Eleven related studies covering 29 kinds of Chinese patent medicines for the treatment of stable COPD were included in this study. There were several incompatibility between two Chinese patent medicines containing Aconitum carmichaelii and eleven Chinese patent medicines containing “Pinellia ternata， Trichosanthes kirilowii， Bolbostemma paniculatum， Ampelopsis japonica， Bletilla striata” as an ancient rule of traditional Chinese medicine incompatibility “Eighteen antagonisms” and “Nineteen mutual” inhibitors. Meanwhile， it should be avoided that four Chinese patent medicines containing ephedra combined with β2 receptor agonists or theophylline. Moreover， oral antibiotics and 14 kinds of Chinese patent medicine containing licorice would reduce the curative effect. In addition， patients with stable COPD who also had hypertension， hyperlipidemia or diabetes should be careful to use Chinese patent medicines containing ingredients such as Glycyrrhiza uralensis， A. carmichaelii， Ephedra sinica， Citrus aurantium， Cornus officinalis， Fritillaria cirrhosa， Panax ginseng （Panax notoginseng）. CONCLUSIONS： There are many potential risks （such as combined use， compatibility） in the use of Chinese patent medicines for stable COPD. It is suggested to comprehensively evaluate the patients previous medical history and medication before using Chinese patent medicines， so as to provide scientific guide for clinical rational medication.

KEYWORDS? ?Stable chronic obstructive pulmonary disease; Chinese patent medicine; Drug combination; Incompatibility; Medication risk

慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD），簡稱慢阻肺，是一種以持續氣流受限為特征的呼吸系統常見性疾病，氣流受限多呈進行性發展，與氣道和肺對有毒顆粒或氣體的慢性炎癥反應增強有關[1]。由于COPD急性加重期頻發的患者肺功能下降程度明顯高于非頻發急性加重患者，且急性加重越頻發，再次急性加重和病死風險也越高。因此，以減少COPD急性加重發病為目標，對COPD穩定期患者進行干預的治療方案愈發受到臨床重視[2]。《慢性阻塞性肺疾病中醫診療指南（2011版）》[3]中指出，采用中醫藥或中西醫聯合治療穩定期COPD具有明顯療效，在改善癥狀、減少急性加重次數、提高生活質量等方面的療效均優于單純西醫治療。但中成藥成分復雜，中成藥與中成藥之間、中成藥與化學藥之間均可能存在聯合用藥風險（比如中成藥與中成藥聯用可能出現“十八反”“十九畏”的配伍禁忌），同時中成藥對穩定期COPD患者的常見并發癥也會產生潛在的用藥風險。因此，本研究采用文獻檢索的方法，擬對穩定期COPD治療用中成藥的種類及成分進行統計，分析其潛在用藥風險以及對合并其他常見慢病用藥的影響，旨在為指導穩定期COPD治療臨床合理用藥、保障患者用藥安全提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索穩定期COPD治療用中成藥種類

對中國期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫和維普網等中文數據庫進行檢索，以“穩定期”“慢性阻塞性肺疾病”“COPD”“中成藥”為檢索詞，采用全文檢索法，檢索時限為各庫建庫起至2019年9月。納入標準為穩定期COPD治療用中成藥，排除急性期COPD治療用中成藥以及治療穩定期COPD的醫院自制制劑和中藥方劑。

1.2 查找穩定期COPD治療用中成藥成分

通過丁香園用藥助手、中國醫藥信息查詢平臺查找此類中成藥說明書，明確其組方成分。對于同一藥品多個生產廠家的情況，對所有廠家的中成藥說明書進行查找、對比分析。

1.3 分析穩定期COPD治療用中成藥的中藥藥理作用

對所有穩定期COPD治療用中成藥進行“十八反”“十九畏”的配伍禁忌分析。并對其成分進行中藥藥理分析，整理出可增加穩定期COPD治療用化學藥風險的中成藥，分析中成藥與化學藥之間存在怎樣的用藥風險，以及對合并其他慢病的用藥是否存在影響。

2 結果與分析

2.1 檢索結果

本研究共檢索到693篇文獻，根據納入和排除標準進行篩選后，最終納入11篇文獻，其中指南2篇，分別為《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南（2018年）》[1]、《慢性阻塞性肺疾病中醫診療指南（2011版）》[3]。對所有納入文獻分析匯總后得到用于治療穩定期COPD的中成藥共29種，詳見表1。

2.2 穩定期COPD治療用中成藥間中藥成分配伍禁忌分析

中藥配伍禁忌主要是指某些中藥聯合應用時會產生劇烈的毒副作用或降低、破壞藥效，臨床應該避免其配伍應用。“十八反”和“十九畏”是中醫藥配伍禁忌的核心內容，相當于中藥說明書中不良反應、禁忌及注意事項[14]。中成藥是由多種單味藥材復合而成，同樣適用于“十八反” “十九畏”理論。本研究對上述29種中成藥的成分進行配伍禁忌分析，其中2種含附子的中成藥與11種含“半蔞貝蘞及”的中成藥之間存在配伍禁忌，具體結果詳見表2。

2.3 穩定期COPD治療聯用中成藥和化學藥的風險分析

在治療穩定期COPD時，臨床常聯合應用中成藥與化學藥，但在中成藥與化學藥聯合應用時存在藥物相互作用，有可能降低某些藥物的療效，甚至發生藥物性損害事件[15]。本研究依據《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南（2018年）》[1]中的化學藥類型，與29種中成藥成分逐一進行中藥藥理分析，結果發現蛤蚧定喘丸、小青龍合劑、三拗片、麻杏石甘合劑這4種中成藥中含有麻黃成分，因麻黃中含有的麻黃堿化學結構類似腎上腺素，可產生擬腎上腺素作用，因此不應與腎上腺素聯用。而β2受體激動藥如鹽酸丙卡特羅片在與腎上腺素及異丙腎上腺素等兒茶酚胺類藥物聯用時會引起心律失常、心率增加，故應避免與含麻黃成分的中成藥聯用。此外，麻黃堿與茶堿聯用可使茶堿毒性增強，故茶堿類藥物如茶堿緩釋膠囊也不可與含麻黃成分的中成藥聯用。

同時，由于甘草對抗菌藥物具有類似于藥用炭的吸附作用，故與口服抗菌藥物同時服用會降低后者的療效[16]。因此，含有甘草成分的金咳息膠囊、固本咳喘膠囊、血府逐瘀口服液（膠囊）、百合固金丸、蛤蚧定喘丸、小青龍合劑、苓桂咳喘寧膠囊、羚翹解毒丸、六君子丸、潤肺止咳丸、三拗片、利肺片、養陰清肺丸、麻杏石甘合劑等中成藥應盡量避免與口服抗菌藥物同時服用。穩定期COPD治療用化學藥類型詳見表3。

2.4 合并其他常見慢病的穩定期COPD治療用中成藥的用藥風險

COPD患者常合并其他慢病，嚴重影響了COPD患者的生活質量，并發癥可使患者急性加重頻率增加、生存率降低。在COPD患者群體中，糖尿病患病率在10%～25%之間，高血壓患病率在35%～55%之間，高脂血癥患病率在36%～52%之間[17]。本研究發現，上述29種中成藥含有的甘草、附子、麻黃、枳殼、山茱萸、川貝母、人參（三七）等成分對血壓、血脂或血糖會產生影響，患有相關并發癥的穩定期COPD患者需慎用此類中成藥。合并其他常見慢病的穩定期COPD治療用中成藥的用藥風險結果詳見表4。

3 討論

本研究納入《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南（2018年）》[1]、《慢性阻塞性肺疾病中醫診療指南（2011版）》[3]和關于穩定期COPD治療用中成藥的相關研究，并對文獻中涉及的29種治療穩定期COPD的中成藥之間、中成藥與化學藥之間以及中成藥對COPD常見合并慢病的影響進行了分析。

這29種穩定期COPD治療用中成藥中有部分存在“十八反”“十九畏”的配伍禁忌，這部分中成藥聯合應用時會產生劇烈的毒副作用或降低、破壞藥效，臨床應該避免其配伍應用。如表2中含附子的2種中成藥與含“半蔞貝蘞及”的11種中成藥之間均存在配伍禁忌，應避免聯用。此外，治療穩定期COPD的中成藥與化學藥之間亦存在聯合用藥的風險。蛤蚧定喘丸、小青龍合劑、三拗片、麻杏石甘合劑這4種中成藥因含有麻黃成分，不能與穩定期COPD患者常用的化學藥如擬腎上腺類藥物、抗膽堿能藥物、茶堿等藥物聯用。含甘草的14種中成藥具有類似于藥用炭的吸附作用，應盡量避免與口服抗菌藥物同時服用。同時這29種中成藥的部分有效成分對血壓、血脂、血糖也有一定的影響，蛤蚧定喘丸、小青龍合劑在說明書的注意事項中表明高血壓、心臟病患者慎用。麻杏石甘合劑對高血壓患者屬于忌服。本研究亦存在可進一步研究之處，如治療穩定期COPD的中成藥與高血壓、高血脂、糖尿病的治療藥物聯用是否存在用藥風險，特別是這些中成藥之間是否存在“十八反”“十九畏”的配伍禁忌有待深入研究。

綜上，穩定期COPD治療用的常見中成藥存在多因素的潛在用藥風險，建議用藥前全面評估患者的既往病史和其他用藥情況，從而科學地指導臨床合理用藥。

參考文獻

[ 1 ] 中華醫學會，中華醫學會雜志社，中華醫學會全科醫學分會，等.慢性阻塞性肺疾病基層診療指南：2018年[J].中華全科醫師雜志，2018，17（11）：856-870.

[ 2 ] ZHAO CL. Respiratory virus infections and inflammatory cytokines in hospitalized patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease[J]. China Medical Abstracts（Internal Medicine），2019，36（1）：41-42.

[ 3 ] 中華中醫藥學會內科分會肺系病專業委員會.慢性阻塞性肺疾病中醫診療指南：2011版[J].中醫雜志，2012，53（1）：80-84.

[ 4 ] 朱建明，劉吉國，貢聯兵，等.慢性阻塞性肺疾病中成藥的合理應用[J].人民軍醫，2018，61（6）：559-561.

[ 5 ] 張曉誼，程德云.六君子丸對COPD穩定期患者BODE指數的影響[J].云南中醫中藥雜志，2008，29（8）：8-10.

[ 6 ] 夏文娟，梅曉冬，王學中.補肺活血膠囊聯合阿奇霉素片治療COPD穩定期患者的臨床觀察[J].中國藥房，2019，30（10）：112-115.

[ 7 ] 耿立梅，陳志強，王亞利，等.潤肺止嗽丸對慢性阻塞性肺疾病大鼠細胞凋亡的改善作用及其機制研究[J].藥物評價研究，2017，40（4）：487-491.

[ 8 ] 黃芪，黃鴻，劉先玲.金水寶膠囊聯合西藥對老年COPD穩定期患者外周血Treg表達的影響[J].陜西中醫，2016，37（7）：836-837.

[ 9 ] 李家春.參芪十一味顆粒聯合布地奈德福莫特羅治療COPD穩定期療效分析[J].實用中西醫結合臨床，2016，16（2）：38-40.

[10] 張偉，田梅，張才擎，等.三拗片治療穩定期慢性阻塞性肺疾病的臨床療效研究[J].中國全科醫學，2016，19（10）：1204-1206.

[11] 辛大永.利肺片治療慢性阻塞性肺疾病穩定期的臨床觀察[J].中華中醫藥雜志，2015，30（8）：3043-3044.

[12] 戴紅衛.益氣健脾口服液聯合痰熱清霧化吸入治療慢性阻塞性肺疾病穩定期患者臨床研究[J].世界臨床藥物，2019，40（1）：62-66.

[13] 佟雷，劉金麗，劉剛，等.麻杏石甘合劑對COPD模型大鼠肺部形態功能及炎癥因子水平的影響[J].中國現代醫生，2019，57（1）：33-36.

[14] 周橋，付書璠，孫宇潔，等.淺析中藥配伍“十八反”“十九畏”現代藥理學及臨床運用進展[J].世界最新醫學信息文摘，2019（66）：258-259.

[15] 楊麗霞.淺談中西藥配伍禁忌[J].醫學理論與實踐，2019，32（2）：188-189.

[16] 潘月異.含甘草、丹參、大黃的中成藥與西藥配伍處方分析[J].中國民族民間醫藥，2018，27（11）：128-130.

[17] MIRANDA S，JEREMY W. Epidemiology and clinical impact of major comorbidities in patients with COPD[J]. Int J Chro Obstr Pulmon Dis，2014.DOI：10.2147/COPD.S49621.

[18] 王訪，蘇耀海.甘草的藥理作用及臨床應用[J].時珍國醫國藥，2002，13（5）：303-304.

[19] 劉軼華，朱紅麗.山茱萸的現代藥理研究及應用[J].中國醫藥指南，2012，10（31）：601-602.

[20] 商志儒.防治冠心病的常用中成藥與西藥合用配伍禁忌[J].時珍國醫國藥，2011，22（2）：520-521.

（收稿日期：2019-11-17 修回日期：2020-01-14）

（編輯：劉明偉）