自身免疫性肝炎的鑒別與診斷

崔娜娜， 王綺夏

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院 消化內科， 上海市消化疾病研究所， 上海 200001

自身免疫性肝炎(AIH)由瑞典醫師Jan Waldenstr?m于1950年首次在一組年輕女性中進行描述[1]，是一種由針對肝細胞的自身免疫反應所介導的肝臟實質炎癥。AIH可在遺傳易感個體中由環境因素和外源性化學物質所引發，導致對肝臟相關自身抗原免疫的耐受性被破壞而發病[2-3]。AIH患者呈全球性分布，可發生于所有年齡段，但大部分超過40歲。男女比例約為1∶4。1999年，國際自身免疫性肝炎小組(IAIHG)更新了AIH描述性診斷標準和診斷積分系統[4]，后于2008年發布了簡化診斷積分系統，使得臨床日常應用更為簡便[5]。但在實踐過程中，仍有相當一部分患者的診斷需與其他肝病進行鑒別，早期診斷和及時處理對于預后尤為重要。2019年底，美國肝病學會發布的最新版成人和兒童AIH診斷和治療的臨床實踐指引[6]中指出AIH尚缺乏單一特異的診斷標志物，診斷基于臨床、生化、自身抗體和組織學檢查[6]，以下將結合國人具體情況分別進行闡述。

1 AIH的診斷

1.1 臨床特征 AIH臨床表現具有明顯的異質性和波動性，從無癥狀患者到急性肝衰竭發作，病情嚴重程度不一。無癥狀者多因體檢發現轉氨酶水平升高而就診。急性起病者可出現急性肝衰竭、重度黃疸和凝血酶原時間延長。此外，大多數患者以輕重不一的非特異性癥狀為主，如: 疲勞、嗜睡、乏力、厭食等。累及小關節的多關節疼痛但不伴關節炎表現，對本病具有較大的提示意義[7]。AIH常合并其他器官或系統性自身免疫疾病，應在診斷時篩查乳糜瀉和甲狀腺疾病[6，8]。AIH患者大多對激素應答良好，進展至肝癌的可能性遠低于其他病因(如：乙型肝炎、丙型肝炎)的肝病患者。

1.2 實驗室檢查 肝生化檢查中多見血清氨基轉移酶和膽紅素水平升高。一般來說，在AIH患者中氨基轉移酶升高程度較膽紅素與堿性磷酸酶突出，但前者有時并不能精確反映肝內炎癥情況。血清總膽紅素和直接膽紅素升高者，應注意排查導致高膽紅素血癥的其他病因，如Gilbert綜合征和溶血性貧血等[9]。AIH另一特征性實驗室檢查是血清IgG和(或)γ球蛋白水平升高(在85%的患者中出現)，IgG水平復常和炎癥活動度改善存在良好的相關性[10]。目前，血清氨基轉移酶和IgG水平復常已被認為是完全生化緩解的診斷標志。但若患者已進展至肝硬化階段，其IgG水平可能持續升高[6]。

1.3 自身抗體 疑診AIH者建議進行血清自身抗體檢測。抗體陽性不但有利于AIH的診斷，還可根據自身抗體譜區分類型：1型AIH患者的抗核抗體(ANA)和(或)抗平滑肌抗體呈陽性，而2型AIH患者的抗肝腎微粒體-1型抗體和(或)抗肝細胞溶質抗原-1型抗體陽性[7]。對于常規自身抗體陰性仍疑診AIH者，指南建議添加抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體和核周型抗中性粒細胞胞質抗體幫助明確診斷[10-11]。IAIHG對于自身抗體在AIH診斷中的核心作用已作出共識性聲明：自身抗體滴度可與疾病活動度、臨床病程及治療反應相關[12]。

1.4 組織學表現 肝活檢對于確認AIH的診斷和評估肝損傷的程度至關重要。AIH病理組織學可出現小葉炎、中央靜脈炎的急性表現，也可演變為門管區炎的慢性表現，其病變本質是肝細胞損傷。主要病理特點如下，(1)界面性肝炎：表現為匯管區單個核細胞(通常為淋巴細胞、漿細胞和巨噬細胞)浸潤并致匯管區周圍不同程度的壞死性改變。界面性肝炎為AIH的特征性表現，但并不具有特異性，應結合臨床資料確診AIH[13]。(2)淋巴-漿細胞浸潤：門管區及其周圍可見豐富的漿細胞浸潤。AIH中漿細胞多分泌以IgG為主的免疫球蛋白。需注意的是，近1/3的AIH患者漿細胞浸潤現象減少甚至消失[14]。(3)“玫瑰花環樣”肝細胞：數個水樣變性的肝細胞形成的假腺樣結構，中心可見擴張的毛細膽管，形似玫瑰花環。(4)穿入現象：界面炎附近出現淋巴細胞進入肝細胞的組織學表現。出現數量越多，提示肝內炎癥和纖維化程度越重[5]。淋巴細胞主要為 CD8+T淋巴細胞，可誘導肝細胞凋亡[15]。除此之外，中央靜脈帶狀壞死和(或)中央靜脈周圍炎被認為是AIH出現急性肝衰竭或急性肝炎的重要組織學病變[16-17]。

1.5 無創診斷 近年來多項研究旨在評估非侵入性指標對于預測AIH患者病程的臨床意義。已明確天冬氨酸轉氨酶與丙氨酸轉氨酶之比、纖維化指數因子和紅細胞分布寬度為AIH肝硬化的獨立危險因素[18]。在AIH患者中，循環中肝臟特異性microRNA(miRNA)易于在體液和血液中釋放，且因病情輕重不同表達水平不一，有望用作肝炎的快速診斷[19]。評估肝纖維化的血清學指標在AIH患者中適用性不高，目前強調在AIH治療隨訪中采用瞬時彈性成像技術來評估肝纖維化和(或)肝硬化[6]。有研究[20]提示活化的腎素-血管緊張素系統與AIH肝纖維化相關，定量檢測血清血管緊張素轉換酶有望作為一種簡便、準確且廉價的非侵入性方法，來區分AIH肝纖維化的輕重程度。并且，阻斷腎素-血管緊張素系統可能對AIH纖維化進程產生有益的影響。

2 AIH的鑒別

2.1 藥物性肝損傷(DILI) DILI是與藥物使用相關的肝損傷，與藥物種類、代謝產物和用藥者自身的免疫功能狀態有關，可表現為肝細胞性損傷型、膽汁淤積型或者混合型[21-22]。DILI同樣多見于女性，部分患者可伴有自身免疫相關的血清標志物(如ANA和血清IgG)升高。DILI和AIH均缺乏特異性臨床表現和診斷標志物，尤其是藥物造成的慢性肝損傷起病較隱匿，使得鑒別診斷面臨一定困難。2011年Weiler -Normann和 Schramm[23]提出AIH和DILI可能存在以下關系，(1)AIH合并 DILI： AIH患者發生DILI，AIH是否為誘發因素，尚未可知。肝組織學上常為進展性纖維化表現；(2)藥物誘導的AIH：在未被診斷的輕度AIH或僅有遺傳易感性患者中，使用藥物后干擾某些細胞因子(如TNFα)導致出現明顯的AIH表現；(3)免疫介導的DILI：多發于肝細胞損傷型或混合型患者中，停用可疑藥物后病情并無改善，但對免疫抑制治療應答良好，與AIH難以鑒別。在大多數病例中，組織學上出現明顯的嗜酸性細胞浸潤提示DILI。與經典AIH不同的是，此類患者不會出現AIH “緩解-復發”過程，故Czaja[24]稱其為伴有自身免疫現象的DILI。DILI診斷的關鍵是可疑藥物使用史，大部分患者急性起病，部分停用藥物后可好轉。AIH診斷時需先排除用藥史，多起病隱匿，常表現為慢性肝病。在DILI缺乏特定生物標志物或相應診斷測試的前提下，目前利用RUCAM量表和M&V量表來判斷藥物和肝損傷的因果關系[25]。

近年來，有研究[26]小組嘗試單純從組織學上鑒別兩者,研究發現兩者在組織學表現(如界面性肝炎、局灶壞死和門管區炎癥)上有明顯重疊，但AIH更為嚴重。漿細胞浸潤、“玫瑰花環樣”肝細胞和穿入現象提示診斷AIH；腺泡內淋巴細胞和肝內膽汁淤積的存在傾向于診斷DILI。此外，AIH較DILI多出現慢性肝損傷的證據如：纖維化程度較重、膠原蛋白沉積等[27]。因此，通過肝活檢獲取組織學標本進行病理診斷有助于鑒別兩類疾病。對糖皮質激素治療的反應和停用激素后癥狀及體征無復發均支持DILI的診斷。近年來，大量研究報道提示循環中的miRNA可能參與調節免疫細胞的炎癥反應，在肝臟的各種細胞中均有表達，可作為肝損傷和炎癥的生物標志物。其中，miRNA-155是炎癥的調節因子，miRNA-122具有較高肝臟特異性，70%分布在肝臟。miRNA-122在DILI患者血漿中明顯增加，且與ALT水平相關[27-28]。血漿miRNA-103適用于對乙酰氨基酚造成肝毒性的早期診斷[29]。但必須指出，目前大多新型標志物仍處于臨床研究階段，有待進一步的大樣本臨床驗證。對于某些臨床特點不明確且有疑似用藥史的患者，通過全面系統的檢查仍不能明確診斷時，可觀察患者臨床隨診過程中的停藥反應。

2.2 非酒精性脂肪性肝炎(NASH) 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)分為非酒精性單純性脂肪肝和NASH。其中NASH指肝脂肪變伴有肝臟炎癥，是NAFLD進展的最主要階段。NAFLD 的診斷基于以下3個標準：(1)影像學或活檢證實肝脂肪變；(2)排除飲酒史或飲酒量：女性<20 g/d，男性<30 g/d；(3)排除其他可導致肝脂肪變的慢性肝病(如病毒性肝炎、自身免疫性肝病以及代謝性或遺傳性肝病等)[30]。診斷NASH除上述標準外，需肝組織活檢提示存在脂肪性肝炎。目前，肝活檢仍是診斷 NASH 以及評估肝纖維化程度的金標準[31]。NAFLD 活動度評分常利用NAS系統來評估疾病活動度分級，NAS是以下各項活檢評分的總和：肝脂肪變性(0～3 分)、小葉炎癥(0～3分)和肝細胞氣球樣變(0～2 分)，此評分系統未納入肝纖維化；總分5～8分考慮診斷為 NASH，小于3分排除 NASH，4分疑似 NASH。對存在血清鐵蛋白大于1.5倍正常值上限(提示NASH和進展期肝纖維化)、脾腫大、血細胞減少及45歲以上伴肥胖或糖尿病患者，應考慮進行肝活檢。對于無癥狀的肝酶升高者和NASH患者，腹部超聲是最常用和經濟的首選檢查方法。腹部超聲的敏感度為60%～94%，與肝臟脂肪變性程度呈正相關。特別指出，部分NASH患者可出現血清自身抗體的低滴度陽性，尤其是對于ANA陽性合并血清轉氨酶明顯異常和高IgG血癥者而言，建議必要時行肝活檢來證實有無AIH[32]。現有資料[33]顯示，NASH常與AIH“共存”，使診斷更為困難。與僅患有AIH者相比，AIH合并NASH者更有可能出現肝硬化，發生不良臨床轉歸的風險增加并影響生存率。一般情況下，“共存”的診斷依賴于實驗室和肝組織學檢查，病理表現為：大泡性脂肪變性、肝細胞球囊樣變性、散在性(主要為小葉性)炎癥和凋亡，以及Mallory-Denk小體等。如同時出現界面性肝炎、門管區和小葉內淋巴-漿細胞浸潤，即兼具AIH的病理學特征[34]。若患者在NASH的組織學表現上同時出現支持AIH的病理表現時，應監測其自身抗體變化(尤其是ANA)，必要時可多次行肝活檢術以明確疾病進展情況。

2.3 肝豆狀核變性(Wilson病) Wilson病是由肝銅轉運蛋白ATP7B基因突變引起銅代謝障礙為特征的常染色體隱性遺傳的罕見疾病[35]。目前，Wilson 病的診斷依據2001年萊比錫國際會議制定的診斷評分系統，診斷積分≥ 4分可確診[36-37]。Wilson病多發于兒童，患病率約為1/30 000。銅經膽汁排泄受損后主要在肝臟、腦和角膜內蓄積，導致肝臟和神經系統紊亂。肝臟出現進行性損傷并最終導致肝硬化和肝衰竭。神經系統并發癥主要是錐體外系運動功能障礙，如：運動障礙、帕金森病、震顫和共濟失調。實驗室檢查常為銅藍蛋白、血清和尿中銅濃度等。近期有研究[38]表明利用可交換銅測定法來計算相對可交換銅能夠直接、準確測定銅過載，可作為Wilson病診斷的新工具。K-F環是其經典的眼科表現，K-F環評估的標準方法是裂隙燈檢查。對診斷不明的患者可行肝穿刺測定肝銅含量，肝銅含量>250 μg/g(肝干重)對Wilson病的診斷有關鍵作用。當患者出現Wilson病的臨床特征時，應首先進行肝生化檢查、血常規、血清銅藍蛋白和血清銅水平檢測、眼裂隙燈檢查和24 h尿銅檢測等。疑診者可進一步行肝活檢或ATP7B基因突變的分子檢測。臨床上，Wilson病患者的肝組織學檢查及血清免疫學特點可與AIH相似，易造成誤診。因此，不明原因的肝損傷、肝硬化患者，均應注意排查Wilson病。對于激素應答不良、肝功能檢查結果異常合并神經系統癥狀患者，診斷AIH前應除外Wilson病。對已確診Wilson病的患者應定期隨訪評估。

2.4 其他 血清病毒學指標可鑒別病毒性肝炎。AIH患者中可見血清鐵水平升高以及肝內鐵濃度中度增加，需與偶爾可檢出自身抗體的血色素沉著癥患者進行鑒別診斷。血清中飽和轉鐵蛋白，以及通過肝組織內鐵的化學測定和計算鐵指數可幫助區分。部分系統性自身免疫性疾病，如：系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎等累及肝臟，但其累及的程度、范圍和肝臟的病理表現與AIH并不相同，較易鑒別。

3 總結

目前，AIH的診斷仍是基于肝功能、血清免疫球蛋白、特征性自身抗體檢測以及肝組織學表現的典型模式。由于AIH病因尚不清楚，早期診斷和個體化治療是控制疾病進展的關鍵。排除病毒性肝炎等其他病因以及對免疫抑制劑治療的良好應答支持AIH的診斷。但AIH缺乏特異性診斷標志物(抗可溶性肝抗原抗體除外，但該指標臨床陽性率較低)，鑒別診斷在臨床實踐中尤為重要。