自身免疫性肝炎樣的藥物性慢加亞急性肝衰竭成功救治1例報告

張 杰， 李 璐， 劉 暉， 鄒懷賓， 陳 煜， 鄭素軍

1 陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 感染/肝病科， 陜西 咸陽 712000；2 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 a.疑難肝病與人工肝中心; b.病理科， 北京 100069

藥物性肝損傷(DILI)是由于藥物理化性質(zhì)和宿主因素相互作用所誘發(fā)的肝損傷[1]。其發(fā)病機制復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，部分可慢性化，還可發(fā)生自身免疫性肝炎(AIH)或自身免疫性肝炎樣現(xiàn)象，甚至導(dǎo)致肝衰竭，給診斷和治療帶來一定困難。本文報道1例自身免疫性肝炎樣的藥物性慢加亞急性肝衰竭成功救治的患者，以供臨床參考。

1 病例資料

患者女性，47歲，主因“反復(fù)肝功能異常3年余，再發(fā)伴乏力、納減、尿黃、眼黃1個月余”于2019年8月29日入住北京佑安醫(yī)院。2016年5月因乏力、頭暈就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，診斷為“再生障礙性貧血”，遂給予環(huán)孢素A(CsA)治療3年余，期間反復(fù)肝功能異常，均于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予保肝治療后肝功能好轉(zhuǎn)。2019年6月中旬行骨髓病理學(xué)檢查提示再生障礙性貧血痊愈，遂停用CsA。2019年7月中旬勞累后出現(xiàn)皮膚、鞏膜黃染，乏力、食欲減退，伴厭油膩、惡心，無發(fā)熱，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查ALT 133.5 U/L，AST 74.4 U/L，GGT 182.6 U/L，ALP 159.2 U/L，TBil 79.0 μmol/L，DBil 59.4 μmol/L，PTA 46.7%。腹部增強MRI：肝內(nèi)鐵過載、脾大、少量腹水。給予保肝治療后未見明顯好轉(zhuǎn)，為進一步診治收入北京佑安醫(yī)院。既往10年前因“子宮肌瘤”行子宮切除手術(shù)。因“再生障礙性貧血”曾有多次輸血史，無慢性肝病史，無吸煙史及飲酒史。

入院查體：精神差，皮膚、鞏膜重度黃染，其余未見明顯陽性體征。完善相關(guān)檢查：肝功能、凝血、血常規(guī)、CRP、降鈣素原(PCT)，抗HAV IgM、HBsAg、抗HCV、抗HEV IgM、抗HEV IgG、抗巨細胞病毒IgM、抗EBV IgM、單純皰疹病毒IgM、細小病毒B19抗體IgM均為陰性。自身抗體系列：抗核抗體(ANA)陽性(1∶320)混合型，抗線粒體抗體(AMA)可疑陽性，抗平滑肌抗體(SMA)陽性(1∶100)，余抗體均為陰性。肝抗原譜：陰性。IgG 16.9 g/L。血清鐵、鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、血清銅、銅藍蛋白水平均正常。轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度正常。腹部B超：彌漫性肝病表現(xiàn)，脾大，肝門部低回聲結(jié)節(jié)(淋巴增大可能)，膽囊壁毛糙增厚，微量腹水。電子胃鏡檢查：慢性淺表性胃炎。患者RUCAM因果關(guān)系評分量表 5分，國際自身免疫性肝炎小組的AIH簡易評分為4～6分。入院初步診斷，慢加亞急性肝衰竭原因待查：(1)藥物性肝損傷，混合型，慢性， RUCAM 5分(可能)，自身免疫性肝炎樣現(xiàn)象(可能)；(2)AIH不除外。

入院后給予腺苷蛋氨酸、甘草酸制劑、熊去氧膽酸、雙環(huán)醇保肝、預(yù)防感染及輸注血漿、白蛋白等治療。3 d后復(fù)查膽紅素持續(xù)升高，PTA仍偏低，病情加重，在患者無糖皮質(zhì)激素應(yīng)用禁忌情況下，于2019年9月3日-9月8日給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉治療6 d(第1天60 mg，每天1次；第2天開始40 mg，每天1次)，后復(fù)查PTA明顯好轉(zhuǎn)，膽紅素有所下降，病情相對穩(wěn)定。為明確診斷及治療，遂予以經(jīng)皮肝穿刺病理學(xué)檢查：考慮為藥物/化學(xué)性肝損傷伴輕度自免現(xiàn)象(圖1a～d)。但停用激素3 d后復(fù)查TBil降而復(fù)升，PTA未見明顯下降，于2019年9月12日-9月15日再次給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉治療4 d(40 mg，每天1次)。兩次激素應(yīng)用同時均給予補鈣、抑酸治療。后復(fù)查肝功能及凝血功能均逐漸好轉(zhuǎn)，IgG降至正常。2019年9月19日患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽，查胸部CT:雙肺感染。呼吸道相關(guān)病原體抗體陰性。痰培養(yǎng)+涂片：白色念珠菌生長。遂停用激素，加強抗感染、提高免疫力治療，患者癥狀逐漸緩解。2019年9月30日、10月6日復(fù)查肝功能、凝血、CRP、PCT逐漸好轉(zhuǎn)且穩(wěn)定。自身抗體系列：ANA陽性(1∶100)，余抗體均為陰性。胸部CT：雙肺少許慢性炎癥可能。1周后復(fù)查肝功能好轉(zhuǎn)，病情穩(wěn)定出院。出院后繼續(xù)服用甘草酸制劑、熊去氧膽酸膠囊等藥物治療。出院后2周及1個月復(fù)查提示肝功能逐漸好轉(zhuǎn)至恢復(fù)正常，IgG正常，ANA轉(zhuǎn)陰。停用激素后無復(fù)發(fā)。同時結(jié)合實驗室及病理組織學(xué)檢查(圖1e、f)，除外血色病。最終診斷：AIH樣DILI(混合型，慢性，慢加亞急性肝衰竭)。住院期間實驗室檢查結(jié)果見表1～3。

表1 肝臟生化指標(biāo)

表2 凝血功能

表3 血常規(guī)及感染指標(biāo)

注：NEUT，中性粒細胞。

注：a，肝組織P-C橋接壞死，局部多小葉壞死(HE染色，×100)；b，匯管區(qū)少量混合性炎細胞浸潤(HE染色，×200)；c，壞死帶周圍肝細胞內(nèi)見毛細膽管內(nèi)膽栓(箭頭所示)(HE染色，×200)；d，匯管區(qū)及界面見少數(shù)漿細胞或其前體細胞(免疫組化，×200)；e，匯管區(qū)少數(shù)肝細胞內(nèi)鐵沉積(普魯士藍染色，×200)；f，較多Kupffer細胞內(nèi)均可見鐵沉積(普魯士藍染色，×200)。

圖1肝組織病理學(xué)結(jié)果

2 討論

近年來，DILI的發(fā)生率有逐年上升趨勢[2-3]，根據(jù)病程可分為急性DILI和慢性DILI，急性DILI占大多數(shù)，6%～20%可發(fā)展為慢性[4-6]。有報道[7]稱，有些藥物(如他汀類藥物、抗結(jié)核藥、腫瘤化療藥物、免疫抑制劑)可以引起慢性DILI。DILI在女性中更為多見，部分患者會出現(xiàn)自身抗體陽性、免疫球蛋白升高、界面性肝炎等類似于AIH的血清學(xué)和組織病理學(xué)表現(xiàn)，即為AIH樣DILI，易與AIH相混淆。由于治療策略及預(yù)后存在差異，故對二者及時作出正確鑒別診斷有重要的意義。

首先，病因不同。AIH樣DILI是以使用肝損傷藥物為前提，可出現(xiàn)AIH樣的臨床表現(xiàn)，在藥物和肝損傷之間存在一定的因果關(guān)系，一旦停用藥物后疾病多可自行緩解，屬于DILI的范疇。AIH是一種慢性肝臟疾病，多沒有明確病因。其次，抗體滴度及變化不同。AIH樣DILI可表現(xiàn)為慢性病程，最常見的自身抗體是ANA、SMA和AMA，通常滴度較低，隨著停用藥物、肝功能改善，部分自身抗體可消失。而AIH為自身免疫性慢性肝臟疾病，具有非自限性，最常見的自身抗體是ANA、SMA和抗肝腎微粒體抗體1型，通常呈高滴度陽性，隨著病情改善，消失的可能性較小。在DILI和AIH中均可以出現(xiàn)IgG升高，但研究[8]發(fā)現(xiàn)，DILI中IgG多呈輕度升高，并隨著藥物的停用和肝功能改善而恢復(fù)正常。再次，病理上多有差別。本例肝組織呈橋接壞死及多小葉壞死，符合急性肝衰竭表現(xiàn)(圖1a)，DILI和AIH均可出現(xiàn)此種組織學(xué)改變，但是本例匯管區(qū)間質(zhì)未見多量淋巴細胞浸潤，無明顯淋巴漿細胞界面炎等AIH特征改變，僅見少量混合性炎細胞浸潤且明顯肝內(nèi)膽汁淤積(圖1b、c)，這更多見于DILI。另外，在界面處可見少數(shù)的漿細胞(圖1d)，結(jié)合自身抗體及IgG的結(jié)果，考慮伴輕度自身免疫現(xiàn)象。最后，AIH樣DILI和AIH難以鑒別時，可以使用激素治療，觀察對激素的應(yīng)答效果，一般DILI對激素的應(yīng)答更快，需要的劑量也較小，最為重要的是停用激素不會出現(xiàn)病情反復(fù)，而在AIH患者中停用激素后病情容易反復(fù)。

本例患者曾因“再生障礙性貧血”使用免疫抑制劑CsA治療，并反復(fù)出現(xiàn)肝功能異常3年。有資料[9]表明，CsA所致肝毒性的發(fā)生率為20%～40%，長期服用CsA可致肝毒性，造成肝內(nèi)膽汁淤積，表現(xiàn)為高膽紅素血癥[10]。有實驗[11]揭示CsA可引起肝臟明顯的病理組織學(xué)改變，且出現(xiàn)較早，肝細胞濁腫、空泡變性，可見片灶狀肝細胞壞死及纖維組織增生。故該患者不排除CsA引起的慢性肝損傷。本例患者發(fā)病時表現(xiàn)為慢加亞急性肝衰竭，同時存在自身抗體陽性、IgG輕度升高等自身免疫樣現(xiàn)象，DILI和AIH難以鑒別，需行肝穿刺病理學(xué)檢查來鑒別診斷并指導(dǎo)治療。但患者凝血功能差，肝穿刺出血風(fēng)險大。首先，筆者選擇了激素治療，一方面頓挫了病情，另一方面降低了肝穿刺風(fēng)險。患者病理表現(xiàn)為多小葉壞死、混合性炎癥細胞浸潤、淤膽明顯，而壞死帶漿細胞浸潤并不明顯，這更支持DILI診斷。其次，觀察了激素效果，該患者短期激素治療后肝衰竭迅速恢復(fù)，自身抗體滴度逐漸下降至消失，IgG恢復(fù)正常，停藥后未見復(fù)發(fā)，這進一步支持DILI診斷。另外，患者肝臟MRI雖然提示有鐵沉積，但外周血鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度均未見明顯異常，肝組織提示鐵顆粒多在Kupffer細胞內(nèi)沉積，只有少數(shù)在肝細胞內(nèi)沉積，而輸血導(dǎo)致的鐵沉積多在吞噬細胞內(nèi)，故可排除血色病。綜上，結(jié)合患者病史、實驗室檢查、影像學(xué)、病理組織學(xué)及對激素治療反應(yīng)情況綜合考慮，確診為AIH樣DILI(慢性，混合型，慢加亞急性肝衰竭)。

本例患者已經(jīng)進展為慢加亞急性肝衰竭，病死率高，多在60%以上。一方面，患者存在自身免疫現(xiàn)象，有激素使用指征；另一方面，患者存在少量腹水，激素劑量或療程使用不當(dāng)則可能出現(xiàn)感染的并發(fā)癥，導(dǎo)致病情加重。如何恰當(dāng)使用激素，對患者的搶救起到了關(guān)鍵作用。在此情況下，選擇了“小劑量(甲潑尼龍 0.5～1.0 mg·kg-1·d-1)、短療程(3～6 d)、間隙使用(間隔3～5 d)”的激素沖擊治療，這既有助于頓挫病情、有效控制病情進展，也避免了長期應(yīng)用激素后擔(dān)心引起“撤藥綜合征”而不敢停藥的尷尬局面，同時因可靈活停藥而有利于觀察和控制感染等并發(fā)癥。實踐證明，患者肝衰竭迅速得到了糾正。雖然在激素治療過程中出現(xiàn)一過性肺部感染，但由于激素停用及時，并給予抗感染、提高免疫力等對癥治療，肺部感染很快得以控制。總之，激素是一把雙刃劍，應(yīng)根據(jù)病情需要，權(quán)衡利弊，選擇合適的患者、合適的時機恰當(dāng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，才能取得良好的臨床收益。

綜上所述，結(jié)合患者是否有用藥史、肝穿刺病理結(jié)果以及對激素治療反應(yīng)和停藥后是否復(fù)發(fā)，對于鑒別診斷AIH樣DILI和AIH有著重要作用。而“小劑量、短療程、間隙使用”的激素沖擊療法，對于發(fā)展為肝衰竭的AIH樣DILI，具有效果好、副反應(yīng)低等優(yōu)點，值得推廣。