健脾益腎方防治芳香化酶抑制劑致骨關(guān)節(jié)痛臨床觀察

仲姍姍，萬 華，李 蓉，毛佳琳，瞿文超，盧亞云，張 純

(1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院黃浦分院中醫(yī)外科，上海 200002；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院乳腺科，上海 200021；3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院黃浦分院乳腺科，上海 200011)

乳腺癌是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤。60%～70%患者激素受體陽性，其中2/3處于絕經(jīng)后狀態(tài)[1]。芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors, AIs)是絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療藥物，相較于他莫西芬，AIs可提高乳腺癌患者無病生存率并降低對側(cè)乳腺癌的發(fā)生率[2-3]。芳香化酶抑制劑致骨關(guān)節(jié)痛(aromatase inhibitor-induced arthralgia, AIA)是AIs治療最常見的不良反應(yīng)之一，約50%患者在治療過程中忍受疼痛[4]，至少22%的患者因此而不配合治療[5]，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量和治療的依從性[6]。

健脾益腎方為經(jīng)典名方六味地黃丸化裁而來，本課題旨在通過觀察患者骨密度(bone mineral density，BMD)、簡明疼痛量表(brief pain inventory short form, BPI-SF)評分、Morisky服藥依從性量表(Morisky medication adherence scale-8，MMAS-8)評分變化，評估健脾益腎方對乳腺癌術(shù)后AIA的防治作用。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) AIA包括關(guān)節(jié)疼痛(關(guān)節(jié)痛)和肌肉疼痛(肌痛)[7]。主要標(biāo)準(zhǔn)：服用AIs后出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛，停藥2周后關(guān)節(jié)疼痛消退，再次口服AIs后疼痛再次出現(xiàn)。次要標(biāo)準(zhǔn)：對稱關(guān)節(jié)疼痛，手或手腕疼痛，腕管綜合征，握力下降，晨僵和隨日間活動改善[8]。癥狀出現(xiàn)高峰時間為服用AIs后6個月左右。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)手術(shù)病理學(xué)檢查明確診斷為乳腺惡性上皮性腫瘤(乳腺癌)且雌激素受體(estrogen receptor，ER)和(或)孕激素受體(progesterone receptor，PR)陽性，絕經(jīng)后乳腺癌患者；②術(shù)后擬接受或已接受第三代AIs，服用時間在4年以內(nèi)；③患者的美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)評分為0～2分；④愿意接受治療觀察和各項檢查并已簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①接受新輔助內(nèi)分泌治療的患者；②經(jīng)X線攝片、CT、ECT、MRI等并結(jié)合臨床證實存在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；③未按規(guī)定用藥，無法判斷療效者；④資料不全影響觀察者；⑤患有其他腫瘤、影響骨代謝的內(nèi)分泌疾病(如甲狀腺和甲狀旁腺功能改變、控制不良的糖尿病、風(fēng)濕性或骨性關(guān)節(jié)病)；⑥既往有骨折史、有嚴(yán)重外傷未愈者。

1.4 一般資料 選擇2017年10月至2018年9月就診于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院黃浦分院中醫(yī)外科、乳腺科的絕經(jīng)后、激素受體陽性的AIs內(nèi)分泌治療的早期乳腺癌患者81例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為治療組(41例)與對照組(40例)。對照組年齡≤55歲者6例，>55歲者34例，平均年齡(63.98±7.55)歲；病理類型為浸潤型者35例(Ⅰ型1例，Ⅱ型18例，Ⅱ—Ⅲ型3例，Ⅲ型13例)，非浸潤型者5例；雌激素受體陽性(estrogen receptor positive, ER+)者40例；孕激素受體陽性(progesterone receptor positive, PR+)者39例；Ki67比例≤30%者32例，>30%者8例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移0個26例，1～3個10例，≥4個4例；手術(shù)方式行保乳術(shù)者2例，乳腺癌改良根治術(shù)者32例，其他手術(shù)方式者6例；AIs為萊曲唑者10例，阿那曲唑者23例，依西美坦者7例；AIs服用時間≤1年者33例，>1年者7例。治療組年齡≤55歲者6例，>55歲者35例，平均年齡(61.88±6.69)歲；病理類型為浸潤型者30例(Ⅰ型1例，Ⅱ型14例，Ⅱ—Ⅲ型3例，Ⅲ型12例)，非浸潤型者11例；ER+者40例；PR+者40例；Ki67比例≤30%者31例，>30%者10例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移0個者23例，1～3個者7例，≥4個者10例；手術(shù)方式行保乳術(shù)者4例，乳腺癌改良根治術(shù)者32例，其他手術(shù)方式者5例；AIs為萊曲唑者16例，阿那曲唑者14例，依西美坦者11例；AIs服用時間≤1年者37例，>1年者4例。兩組患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[平均年齡：t=1.324，P=0.189；年齡分段：χ2=0.002，P=0.963；病理類型：χ2=3.059，P=0.581(精確概率法)；ER+：χ2=0.988，P=1.000(精確概率法)；PR+：χ2=0.000，P=1.000(精確概率法)；Ki67：χ2=0.226，P=0.635；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：Z=1.233，P=0.218；手術(shù)方式：χ2=0.745，P=0.689；AIs：χ2=4.451，P=0.108；AIs服用時間：χ2=1.035，P=0.309]。

2 方法

2.1 治療方法 所有患者均接受AIs(萊曲唑、阿那曲唑、依西美坦)內(nèi)分泌治療，同時常規(guī)補(bǔ)充鈣劑及維生素D。治療組患者口服健脾益腎方(黃芪30 g，熟地黃、淮山藥、澤瀉各15 g，山茱萸9 g，茯苓、牡丹皮各12 g)。對照組患者未口服中藥。所有中藥湯劑均由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院黃浦分院煎藥室煎制，水煎400 mL，每日1劑，分早晚口服，療程為6個月。

2.2 觀察指標(biāo)與方法

2.2.1 BMD檢測 分別于治療前、治療6個月后，采用雙能X線吸收儀(生產(chǎn)公司:HOLOGIC；型號:Discovery ASLWCWICI)測量腰椎L1—L4、股骨的BMD。

2.2.2 疼痛程度測定 采用BPI-SF[9]評價疼痛程度。分別于治療前、治療6個月后記錄兩組評分。BPI-SF為14項問卷調(diào)查，讓患者用0～10分來評估24 h內(nèi)疼痛干擾生活的程度。該問卷目前被認(rèn)為是使用最廣泛、最簡明、最有效的疼痛量表。采用疼痛最重的程度、疼痛最輕的程度、疼痛的平均程度和現(xiàn)在疼痛的程度來衡量嚴(yán)重程度。用7個疼痛干擾評分衡量過去24 h內(nèi)疼痛對日常生活活動功能的影響,包含對日常生活、情緒狀態(tài)、行走能力、工作、人際關(guān)系、睡眠和生活樂趣7個方面的自覺影響程度。觀察指標(biāo)為BPI-SF最嚴(yán)重的疼痛評分、BPI-SF平均疼痛評分以及7個BPI-SF疼痛干擾評分的算術(shù)平均值。

2.2.3 服藥依從性評價 采用MMAS-8[10]評價患者的服藥依從性。于治療后每月一次記錄兩組患者評分。滿分為8分，得分<6分為依從性低，得分6～7分為依從性中等，得分等于8分為依從性高。

2.3 安全性檢測 觀測一般生命體征、血常規(guī)、肝腎功能等血液指標(biāo)及可能發(fā)生的不良反應(yīng)。治療前后均檢測一次性激素水平。觀察有無骨折的發(fā)生，腫瘤有無進(jìn)展及其他用藥期間的不良反應(yīng)。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者治療前后BMD比較 治療前兩組患者腰椎、股骨頸BMD值和T值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，治療組患者腰椎、股骨BMD值及T值均呈上升趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療6個月后，治療組腰椎、股骨BMD值升高值均顯著大于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后腰椎、股骨BMD和T值比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3.2 兩組患者治療前后BPI-SF評分比較 治療前，兩組患者BPI-SF評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，對照組患者BPI-SF各維度評分均無明顯變化(P>0.05)，治療組患者BPI-SF最嚴(yán)重疼痛評分、疼痛干擾評分均顯著低于治療前(P<0.05)。治療6個月后，治療組BPI-SF最嚴(yán)重疼痛評分降低程度顯著大于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后BPI-SF評分比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3.3 兩組患者不同時點MMAS-8評分比較 治療1、2個月后，兩組患者M(jìn)MAS-8評分的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療3、4、5、6個月后，治療組患者M(jìn)MAS-8評分均顯著高于對照組(P<0.05)，治療組患者治療依從性顯著優(yōu)于對照組。見表3。

表3 兩組患者不同時點MMAS-8評分比較

注：與治療1個月后比較，aP<0.05；與治療2個月后比較，bP<0.05；與治療3個月后比較，cP<0.05；與治療4個月后比較，dP<0.05；與治療5個月后比較，eP<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3.4 安全性評估 治療前后兩組患者血清雌二醇水平均在絕經(jīng)后參考值內(nèi)。治療前后所有患者的血常規(guī)、肝腎功能均在正常范圍。

4 討論

AIA的發(fā)病機(jī)制尚不明確，AIs可阻斷含有芳香化酶的組織合成雌激素，使血清和腫瘤組織的雌激素降至極低的水平[11]，從而誘導(dǎo)疼痛的發(fā)生。中醫(yī)認(rèn)為本病屬于“骨痹”的范疇，結(jié)合絕經(jīng)后乳腺癌患者的病機(jī)特點，認(rèn)為脾腎虧虛為本病基本病機(jī)，治療當(dāng)從腎論治[12]。《素問·脈要精微論》曰：“腰者，腎之府，轉(zhuǎn)搖不能，腎將憊矣”；又曰：“骨者髓之府，不能久立，行則振掉，骨將憊矣”。可見腎虛是引起骨痛癥狀的主要原因。乳腺癌患者，體虛為本，加之絕經(jīng)后女性“任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭”，故加重“腎虛”，且《靈樞·本神》論及“脾氣虛則四肢不用”。腎精與脾精互相依存，互相補(bǔ)充。因而，基于中醫(yī)基礎(chǔ)理論及臨床實踐，本研究采用健脾益腎為主要治療原則。

乳腺癌術(shù)后患者多有氣陰不足、脾氣虛弱之證，故需加重補(bǔ)氣健脾之效，因而以六味地黃丸作為基礎(chǔ)方，自擬健脾益腎中藥復(fù)方，并重用黃芪。方中熟地黃、黃芪為君藥；山藥雙補(bǔ)脾腎，山茱萸補(bǔ)養(yǎng)肝腎，并能澀精，茯苓滲濕健脾，共為臣藥；澤瀉利水滲濕泄熱，牡丹皮清泄相火，共為佐藥。全方補(bǔ)中有瀉，以補(bǔ)為主，肝脾腎三臟三陰皆補(bǔ)，尤以脾腎為重，同時注重脾氣的補(bǔ)益。有研究表明，黃芪可通過某種機(jī)制促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，促進(jìn)骨形成，抑制骨吸收[13-14]。同時動物實驗表明，黃芪皂苷能抑制血小板聚集，快速修復(fù)受損細(xì)胞，改善骨質(zhì)疏松血瘀證[15]。熟地黃配伍黃芪可提高體內(nèi)降鈣素水平，加快骨前體細(xì)胞成骨及分化，促進(jìn)機(jī)體對鈣的吸收和鈣在骨內(nèi)的沉積[16-17]。澤瀉的脂溶性部分有顯著的降膽固醇作用，使芳香化酶降低，雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素減少，對乳腺癌的防治有一定促進(jìn)作用[16]。

本研究結(jié)果顯示，健脾益腎方能夠緩解AIs治療引起的骨關(guān)節(jié)疼痛。治療6個月后，治療組腰椎、股骨頸BMD升高值均顯著大于對照組。BPI-SF評分也有顯著改善，治療6個月后，治療組BPI-SF的最嚴(yán)重疼痛評分降低值顯著大于對照組。健脾益腎方能夠提高患者內(nèi)分泌治療的依從性，治療3、4、5、6個月后，治療組服藥依從性評分均高于對照組。安全性方面，健脾益腎方并未升高患者的血清雌二醇水平。

綜上所述，健脾益腎方防治AIs治療引起的骨關(guān)節(jié)痛療效滿意，能夠緩解疼痛，提高乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的依從性，提升患者生活質(zhì)量。對于即將開始AIs治療及已經(jīng)開始AIs治療的絕經(jīng)后乳腺癌患者來說，可提供一種防治AIA發(fā)生的手段。然而本研究尚存在不足之處，中藥湯藥劑型的特殊使本實驗設(shè)計無法做到盲法，未來將考慮采用評價標(biāo)準(zhǔn)更高的顆粒劑型制成健脾益腎中藥復(fù)方，從而獲得證據(jù)等級更高的研究結(jié)果。