咔唑類生物堿玫瑰樹堿的合成研究進展

韓寧娟,黃新煒,劉建利

(1.西安培華學院醫學院,陜西 西安 710125; 2.西安文理學院化學與化工系,陜西 西安 710065;3.西北大學生命科學院,西部資源生物與現代生物技術省部共建教育部重點實驗室,陜西 西安 710069)

咔唑生物堿在藥物開發中發揮著重要作用,咔唑骨架本身被認為是鑒定新藥效團的特殊結構[1]。玫瑰樹堿是吡啶并[4,3-b]咔唑生物堿最突出的代表[2],1959年從澳洲野生常綠植物橢圓玫瑰樹中分離得到[3]。臨床前和臨床試驗表明該化合物及其水溶性衍生物顯示顯著的抗腫瘤和抗艾滋病活性,且副作用有限。9-羥基玫瑰樹堿、N-2-甲基-9-羥基玫瑰樹堿醋酸鹽已經在臨床上用于粒細胞白血病、晚期乳腺癌和其他實體瘤的治療[4]。抗癌作用機理是插入DNA雙螺旋鏈中,因為其結構與嘌呤-嘧啶堿基對類似,與DNA拓撲異構酶II相互作用,還與DNA共價結合形成新的第三種作用模式[5]。玫瑰樹堿的季銨鹽是D-丙氨酸-D-丙氨酸連接酶抑制劑。該酶是細菌細胞壁合成必須的胞內酶,是極具吸引力的新型抗菌藥的靶標[6]。因此,玫瑰樹堿在新型抗菌藥的研發方面很有前景。

玫瑰樹堿生物活性優異,結構相對簡單,在生源關系、化學合成、藥理作用、代謝過程等,取得了很多有意義的結果。Sainsbury M等[7]綜述了基于吡啶并咔唑骨架最終環形成的15條合成路線。Barone R等[8]報道了基于計算機產生的構建玫瑰樹堿環系的合成策略。計算程序基于兩個鍵切斷的逆合成分析表明有253條合成路線。Hewlins M J E等[9]綜述了包括玫瑰樹堿的吡啶并咔唑及其類似物的合成。Gribble G W等[10]綜述了玫瑰樹堿及其相關的吡啶并咔唑生物堿,其中合成策略按照關鍵鍵的形成分類。Thompson D等[11]綜述了玫瑰樹堿的合成及生物活性。Kansal V K等[12]的綜述主要集中在玫瑰樹堿的生源、抗腫瘤活性及機理,及一些重要的合成方法。Gribble G W[13]對包括玫瑰樹堿的吡啶并咔唑生物堿的合成及生物活性進行綜述。Langlois Y等[14]綜述了玫瑰樹堿及其同類化合物的抗腫瘤活性。lvarez M等[15]在有關吲哚生物堿的專著中也提及了玫瑰樹堿。Pindur U等[16]將作為脫氧核糖核酸嵌入劑的抗腫瘤活性藥物嵌入復合物的分子模型,在細胞抑制因子的分子水平上提出了與DNA和堿基對寡核苷酸嵌入法制備吡啶并咔唑生物堿。Kn?lker H J等[17]在咔唑生物堿的分離及合成綜述中也包括了玫瑰樹堿及其類似物。

本文總結玫瑰樹堿生源關系,按照合成時構建環系的不同方式,綜述玫瑰樹堿化學合成研究進展。

1 生源關系

玫瑰樹堿生源關系復雜[18],如圖1所示。

圖1 玫瑰樹堿生源關系圖Figure 1 Relationship between the alkaline sources of rose trees

合成前期與其他單萜吲哚生物堿一樣由色胺與裂環馬錢素縮合生成異胡豆苷strictosidine(2)；經過糖苷水解、環化、還原等一系列過程轉變成為縫籽木榛geissoschizine(3)；3-位碳由a 向b位移位、關環生成前阿枯米辛堿preakuammicine(4),開環成花冠木堿stemmadenine(5)；后者經5,6-位鍵斷開、脫羧后,一個方向是生成白堅木辛堿apparicine(6)和單萜吲哚生物堿[uleine(7),dasycarpidone,conolidine,ervaticine],這些化合物的共同特點是吲哚環與4-氮之間只有一個碳連接。另一個方向是經氧化、脫甲醛、關環生成玫瑰樹堿(1)和褐綠白堅木辛堿olivacine(8),2者的共同特點是吲哚環與4-氮之間的兩個碳均失去了,因此,這兩個方向的化合物常被歸為一大類。玫瑰樹堿中A和C為苯環,B為吡咯環,D為吡啶環。

2 化學合成

按照構建環系的不同方式,玫瑰樹堿合成可分為A+B+C+D,AB+C+D,AB+D,A+CD,ABC+D幾種方式。

2.1 AB+C+D經典的合成方法

Woodward R B等[19]采用的最早的合成路線,證實了玫瑰樹堿結構。之后經過改進,合成效率有很大提高[20],至今仍被廣泛應用。該合成路線采用吲哚與2,5-己二酮在氯化氫催化下縮合形成C環,再經甲酰化、胺化、還原、關環等步驟形成D環后得玫瑰樹堿,如圖2所示。

圖2 玫瑰樹堿經典合成路線Figure 2 Classic synthetic route of rosmarinine

2.2 AB+D構建C環

2.2.1 吲哚與吡啶衍生物形成C環

Sainsbury M等[21]報道了多條-取代或-取代的吲哚(5,8)與取代吡啶縮合、還原、脫水、環化、空氣氧化生成玫瑰樹堿合成路線,如圖3所示,吲哚與吡啶衍生物形成C環(Ⅰ)。氯化氫催化下,吲哚與3-乙酰吡啶在乙醇溶液中加熱、氫化還原生成12,經鋅粉乙酸酐環化得玫瑰樹堿。也有報道吲哚格氏試劑與3-(1-氯乙基)吡啶經β-烷基化反應生成12。吡啶鹽13上引入腈基后與甲基鋰反應、酸化生成玫瑰樹堿。中間體14也可由15與丙烯腈反應制得，如圖4所示,吲哚與吡啶衍生物連接形成C環(Ⅱ)。

圖3 吲哚與吡啶衍生物連接形成C環(Ⅰ)Figure 3 C-ring formed by the connection ofindole and pyridine derivatives (Ⅰ)

圖4 吲哚與吡啶衍生物連接形成C環(Ⅱ)Figure 4 C-ring formed by the connection ofindole and pyridine derivatives (Ⅱ)

Bergman J等[22]報道了以熱解為關鍵步驟構建C環的簡便方法,2-乙基吲哚與3-乙酰基吡啶縮合生成16,再與溴丁烷反應生成吡啶鹽17、熱解環化、脫去丁烷生成玫瑰樹堿,如圖5所示,吲哚與吡啶衍生物連接形成C環(Ⅲ)。以吲哚8、22分別與吡啶衍生物縮合制成醌20a、20b,然后與甲基鋰反應、還原得玫瑰樹堿[23],如圖6所示,吲哚與吡啶衍生物連接形成C環(Ⅳ)。

圖5 吲哚與吡啶衍生物連接形成C環(Ⅲ)Figure 5 C-ring formed by the connection of indole and pyridine derivatives (Ⅲ)

圖6 吲哚與吡啶衍生物連接形成C環(Ⅳ)Figure 6 C-ring formed by the connection of indole and pyridine derivatives(Ⅳ)

Zee S H等[24]報道了以熱解為關鍵步驟的合成路線,以吲哚與3-乙酰吡啶縮合形成23,然后熱解得24,還原后在鋅粉、醋酸酐作用下關環得27。脫乙酰基、氧化芳香化制備得到玫瑰樹堿,如圖7所示,吲哚與吡啶衍生物連接形成C環(Ⅴ)。Hibno S等[25]報道了另一條以熱解為關鍵步驟的合成路線,以二異丙基氨基鋰(LDA)連接吲哚和吡啶衍生物28和29得到30,熱解得玫瑰樹堿和褐綠白堅木辛堿,如圖8所示,吲哚與吡啶衍生物連接形成C環(Ⅵ)。

圖7 吲哚與吡啶衍生物連接形成C環(Ⅴ)Figure 7 C-ring formed by the connection of indole and pyridine derivatives(Ⅴ)

圖8 吲哚與吡啶衍生物連接形成C環(Ⅵ)Figure 8 C-ring formed by the connection of indole and pyridine derivatives(Ⅵ)

2.2.2 采用部分還原的D環中間體構建C環

采用部分還原的D環構建玫瑰樹堿骨架中的C環,芳香化步驟在最后,這是由于玫瑰樹堿是穩定的芳香分子,結構中無敏感基團,可以劇烈脫氫。Langlois Y等[14]模擬生物合成步驟,圖9為模擬生物合成構建C環(Ⅰ),圖10為模擬生物合成構建C環(Ⅱ)。

圖9 模擬生物合成構建C環(Ⅰ)Figure 9 Construction of C-ring by simulated biosynthesis (Ⅰ)

圖10 模擬生物合成構建C環(Ⅱ)Figure 10 Construction of C-ring by simulated biosynthesis (Ⅱ)

圖11所示合成路線先將吲哚(40)與部分還原的吡啶(41)偶聯,采用炔基加成引入D環的兩個碳(43),在一定的氧化條件下,酸催化關環形成C環,最后芳香化得到玫瑰樹堿[26]。

圖11 吲哚與部分還原的吡啶構建C環Figure 11 Construction of C-ring by simulated biosynthesis

2.2.3 自由基環化構建C環

自由基環化是構建雜環的方法,Bennasar M L等[27]利用吡啶格斯試劑與吲哚45反應,然后還原、保護吲哚氮、水解、硒酯化、環化得到醌49。49與甲基鋰反應得到玫瑰樹堿,如圖12所示。應用類似的方法研究者還合成了玫瑰樹堿的衍生物糖胺丁酸guatambuine和8。

圖12 自由基環化構建C環Figure 12 Construction of C-ring by free radical cyclization

2.2.4 光環化構建CD環

Ishikura M等[28]報道了以吲哚硼酸酯(51)和溴丙烯衍生物為原料在鈀催化下的串聯偶合反應,并經光環化、氧化芳香化反應制備得到玫瑰樹堿,如圖13所示。同時也得到了一些結構類似的衍生物。

圖13 光環化構建CD環Figure 13 Halo construction of CD ring

2.2.5 D-A環加成反應構建C環

Mal D等[29]采用氮氣保護吲哚內酯(55),溴代后制成鋰試劑(58)與3-溴吡啶制成的鋰試劑經[4+2]環加成反應生成59和60,再與甲基鋰反應、還原得玫瑰樹堿,如圖14所示,D-A環加成反應構建C環(Ⅰ)。利用該環加成反應可以合成多種衍生物。

圖14 D-A環加成反應構建C環(Ⅰ)Figure 14 Construction of C-ring by D-A cycloaddition reaction(Ⅰ)

Gribble G W等[30]采用吲哚并呋喃(61)與吡啶炔進行環加成反應制備得到62,然后還原為玫瑰樹堿和異玫瑰樹堿；采用對甲氧苯磺酰基代替61中的苯磺酰基也可以進行相應的反應[31],為了選擇性的得到玫瑰樹堿,采用二氫吡啶酮代替吡啶炔進行環加成反應得到64,再經過轉化制備得到目標化合物[32],如圖15所示,D-A環加成反應構建C環(Ⅱ)。

圖15 D-A環加成反應構建C環(Ⅱ)Figure 15 Construction of C-ring by D-A cycloaddition reaction(Ⅱ)

Sha C K等[33]采用2-乙基吲哚,經過酰化、取代、環化等反應步驟制備得到吲哚并吡咯(68),再與吡啶炔的前體70進行D-A環加成反應生成71,經過去保護、還原等反應步驟后生成玫瑰樹堿及其異構體,如圖16所示,D-A環加成反應構建C環(Ⅲ)。

圖16 D-A環加成反應構建C環(Ⅲ)Figure 16 Construction of C-ring by D-A cycloaddition reaction(Ⅲ)

Díaz M T等[34]采用用不同取代的吡啶炔與吲哚并呋喃(61)、吲哚并吡咯(68)及吲哚內酯(79)進行環加成反應合成玫瑰樹堿及異玫瑰樹堿,如圖17所示,D-A環加成反應構建C環(Ⅳ)。研究發現,以61與氯代吡啶炔(77)反應合成玫瑰樹堿,區域選擇性和產率均提高約6倍。

圖17 D-A環加成反應構建C環(Ⅳ)Figure 17 Construction of C-ring by D-A cycloaddition reaction(Ⅳ)

2.3 A+B+C+D

Dilek ?等[35]以苯胺、2-氧代環己烷羧酸乙酯為原料,通過縮合、吲哚化、縮合、還原反應形成四氫咔唑衍生物,后期D環環化制備得到玫瑰樹堿,如圖18所示。合成路線的主要特征是在三氟乙酸介質中,與四氫咔唑衍生物稠合反應形成內酯,在對甲苯磺酸和鈀碳催化下開環和芳構化反應制得玫瑰樹堿。

圖18 玫瑰樹堿的合成路線Figure 18 Synthetic route of rosacine

3 結 語

(1) 以AB+D環構建C環的合成策略屬于收斂性合成,合成步驟相對較少。吲哚和吡啶衍生物較易得到,因此該策略得到了廣泛應用。

(2) 以A+CD構建B環的策略具有同樣的性質,但此路線中異喹啉類衍生物相對于吲哚來說不太常見,往往需要自制,使得此路線相對不易實現。

(3) A+D環同時構建BC環也是一個不錯的思路,但該反應所需的中間體結構、試劑在目前條件下不易得到,還有待改進。

(4) 經典的AB+C+D合成策略至今還有應用是因為1本身并不很復雜,線性合成策略所需合成步驟可以接受。