定坤丹聯(lián)合米非司酮對子宮內(nèi)膜異位癥患者療效及相關(guān)血清指標(biāo)水平的影響

劉剛英，譚 麗

(1鄭州萬安婦產(chǎn)醫(yī)院，鄭州 454000；2鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院生殖中心，鄭州 450014)

子宮內(nèi)膜異位癥是指有活性的內(nèi)膜細(xì)胞生長在子宮內(nèi)膜外的激素依賴性良性病變，具有局部種植、浸潤生長、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等多種特性[1]。本病好發(fā)于育齡女性，因異位的內(nèi)膜組織生長部位及嚴(yán)重程度不同，60%以上的患者會因為病灶內(nèi)部出血時的炎性反應(yīng)而產(chǎn)生劇烈的周期性疼痛，40%～50%的患者會出現(xiàn)不孕[2]。以手術(shù)、激素藥物來破壞異位的內(nèi)膜組織生長功能，促使病灶萎縮及逐漸吸收是目前治療子宮內(nèi)膜異位癥的常用方式[3]。米非司酮可通過促進(jìn)月經(jīng)及宮頸的成熟，達(dá)到抑制異位內(nèi)膜持續(xù)增生的作用，但付楝等[4]認(rèn)為長期使用米非司酮會導(dǎo)致內(nèi)分泌功能紊亂、加速骨量流失，不利于癌抗原125(CA125)等相關(guān)血清指標(biāo)的改善。中醫(yī)指出，子宮內(nèi)膜異位癥是氣滯血瘀所致，而定坤丹具有行氣活血、調(diào)經(jīng)舒郁的作用。但是，定坤丹與米非司酮聯(lián)合治療是否會增加不良反應(yīng)、致深部病灶殘留、子宮持續(xù)出血還有一定爭議[5]。本研究旨在探討定坤丹聯(lián)合米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥的效果，報道如下。

1 資料和方法

1.1 研究對象

選擇2017年6月～2019年6月子宮內(nèi)膜異位癥患者96例作為研究對象，隨機(jī)平均分為兩組(n=48)。對照組接受米非司酮治療；研究組接受定坤丹聯(lián)合米非司酮治療。對照組：年齡25～54歲，平均年齡(37.4±5.5)歲；病程7個月～9年，平均病程(5.1±0.7)年；子宮內(nèi)膜異位癥分期(R-AFS)[6]Ⅱ期12例，Ⅲ期27例，Ⅳ期9例。研究組：年齡23～52歲，平均年齡(36.8±5.3)歲；病程5個月～8年，平均病程(4.7±0.5)年；R-AFS Ⅱ期14例、Ⅲ期28例，Ⅳ期6例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 本研究已通過本院倫理委員會審核，患者均詳細(xì)了解研究內(nèi)容且簽署知情同意書。② 經(jīng)B超、CA125、腹腔鏡等檢查，可見子宮直腸凹陷、陰道后穹隆有觸痛硬結(jié)等，均符合子宮內(nèi)膜異位癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。③ 患者均有不同程度性交痛、痛經(jīng)、月經(jīng)失調(diào)等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 長期使用皮質(zhì)激素治療或腎上腺皮質(zhì)功能不全者。② 宮內(nèi)放有避孕環(huán)、節(jié)育器者。③ 對定坤丹、米非司酮及其有效成分過敏或存在禁忌證者。④ 胃腸道反應(yīng)劇烈、肝腎功能嚴(yán)重障礙者。

1.2 給藥方法

對照組：先結(jié)合臨床檢查結(jié)果行腹腔鏡手術(shù)切除病灶，在術(shù)后月經(jīng)來潮d1給予米非司酮口服治療(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000648，批號20170520，規(guī)格10mg/片)，qd，10 mg/次，連續(xù)治療3個月。

研究組：在對照組的基礎(chǔ)上口服定坤丹(山西廣譽(yù)遠(yuǎn)國藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20026662，批號20170419，規(guī)格10.8 g/丸)，bid，1丸/次，從術(shù)后月經(jīng)來潮d1開始服用，連續(xù)治療3個月。兩組治療期間，均禁忌生冷、辛辣等刺激飲食，并嚴(yán)密觀察用藥反應(yīng)及調(diào)整治療計劃。

1.3 觀察指標(biāo)

分別在治療前和治療3個月后空腹抽取5 ml肘靜脈血，3000 r/min離心處理10 min(離心半徑10 cm)，取上層清液，放于-40 ℃環(huán)境中冷藏備用。① 使用化學(xué)發(fā)光法檢查CA125、癌抗原199(CA199)、抗子宮內(nèi)膜抗體(EMAb)。② 放射免疫法檢查血管內(nèi)皮生長因子-A(VEGF-A)、成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)。③ 用VAS評價兩組治療前和治療3個月后的疼痛程度。④ 臨床療效：治愈：無痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)等臨床癥狀，B超或X線檢查顯示陰道后穹隆、盆腔、宮頸后壁等部位無明顯病灶；顯效：相關(guān)癥狀明顯緩解，病灶縮小80%以上；有效：痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)等臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，病灶縮小30%～79%；無效：以上均未達(dá)到或有新病灶出現(xiàn)。⑤ 觀察不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 CA125、CA199、EMAb

治療3個月后，研究組的CA125、CA199、EMAb低于對照組，均有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.001)，見表1。

組別CA125(U/ml)CA199(U/ml)EMAb(ng/L)對照組(n=48)治療前45.76±6.8552.35±7.410.39±0.08治療3個月后31.34±5.26a34.28±5.87a0.32±0.06a研究組(n=48)治療前46.37±6.9352.97±7.650.38±0.07治療3個月后27.12±4.10a29.46±4.33a0.25±0.04at值治療前0.4340.4030.652治療3個月后4.3844.5786.725P值治療前0.6660.6880.516治療3個月后<0.001<0.001<0.001

治療3個月后與治療前比較，a:P<0.05

2.2 VEGF-A、bFGF、TGF-β1

治療3個月后，研究組的VEGF-A、bFGF、TGF-β1低于對照組，均有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.001)，見表2。

組別VEGF-A(pg/ml)bFGF(μg/L)TGF-β1(μg/L)對照組(n=48)治療前720.14±85.63182.64±36.2556.45±7.63治療3個月后476.89±59.46a119.53±28.46a41.72±5.44a研究組(n=48)治療前718.57±84.72183.29±36.7956.03±7.22治療3個月后369.78±41.37a95.71±20.15a36.34±4.37at值治療前0.0900.0870.277治療3個月后10.2454.7335.342P值治療前0.9280.9310.782治療3個月后<0.001<0.001<0.001

治療3個月后與治療前比較，a:P<0.05

2.3 VAS

治療3個月后，研究組的VAS比對照組低，有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.001)，見表3。

組別治療前治療3個月后對照組(n=48)7.15±1.265.35±0.84a研究組(n=48)7.08±1.223.47±0.63at值0.27712.405P值0.783<0.001

治療3個月后與治療前比較，a:P<0.05

2.4 臨床療效

治療3個月后，研究組的總有效率高于對照組，有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，見表4。

表4 兩組臨床療效比較 n(%)

2.5 不良反應(yīng)

對照組發(fā)生2例惡心嘔吐、2例頭暈、1例腹痛，不良反應(yīng)發(fā)生率10.42%；研究組2例惡心嘔吐、1例頭暈，不良反應(yīng)發(fā)生率6.25%，與對照組相比，無統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=1.138，P>0.05)。

3 討論

CA125、CA199是細(xì)胞膜上的糖類抗原，不僅能反映女性免疫力下降及組織病變程度，也能用于卵巢癌、盆腔炎性病變的評估[8]。EMAb為陽性或弱陽性時，既不利于妊娠也不利于胚胎的發(fā)育，且婦產(chǎn)科領(lǐng)域普遍認(rèn)為子宮內(nèi)膜異位癥患者的EMAb檢出率可達(dá)70%以上[9]。本研究中，兩組治療3個月后的CA125、CA199、EMAb均明顯下降，這是因為米非司酮在縮減病灶的同時，還可降低子宮內(nèi)膜的免疫反應(yīng)，從而抑制子宮內(nèi)膜上糖類抗原的形成。但有研究[10]指出，對于較為年輕或有生育要求的女性，卵巢功能的長期抑制或可加重受孕難度，致患者氣血兩虛、體寒虛弱。治療3個月后，研究組的CA125、CA199、EMAb均低于對照組，這可能與米非司酮聯(lián)合定坤丹滋補(bǔ)氣血、促進(jìn)經(jīng)血順利排出、調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫與炎癥反應(yīng)有關(guān)[11]。定坤丹由多種中藥精煉而成，其中紅參生津安神、益氣攝血，對于宮寒、肢冷脈微的女性有復(fù)脈固脫、提升元?dú)獾墓π12]；鹿茸、西紅花則可延緩卵巢衰老，提高子宮張力，減少陰道異常出血情況，為胚胎的發(fā)育提供良好的條件[13]。

VEGF-A具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖、血管形成的作用，在異位內(nèi)膜細(xì)胞的生長中，還能誘導(dǎo)炎癥因子的釋放，加重局部刺激，使痛經(jīng)進(jìn)行性加重[14]。bFGF是促進(jìn)動脈硬化灶形成的異構(gòu)體，既由內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞分泌，又能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的游走及平滑肌細(xì)胞的增殖，進(jìn)而促進(jìn)新生血管的形成及異位內(nèi)膜的生長[15]。TGF-β1能使正常成纖維細(xì)胞的表型發(fā)生轉(zhuǎn)化，并通過抑制免疫活性細(xì)胞的增殖和淋巴細(xì)胞的分化，促進(jìn)免疫性疾病發(fā)生及子宮內(nèi)膜異位癥患者新病灶的出現(xiàn)[16]。治療3個月后，研究組的VEGF-A、bFGF、TGF-β1均低于對照組。這是因為定坤丹內(nèi)含有三七、白芍、熟地黃等中藥能滋腎水、益真陰、消腫止痛，促進(jìn)膀胱、盆腔、陰道等部位包塊、硬結(jié)縮減，可降低各類因子的含量[17-18]。治療3個月后，研究組的VAS低于對照組，這提示定坤丹聯(lián)合米非司酮能有效解痙止痛。與徐敏等[19]的研究相比，本研究中兩組患者均發(fā)生了不良反應(yīng)。其中惡心嘔吐、腹痛多發(fā)生于服用米非司酮后48 h內(nèi)，持續(xù)時間一般不超過24 h。分析是因為部分患者的胃腸道黏膜對米非司酮較為敏感，易在激素刺激下出現(xiàn)胃腸蠕動或收縮加劇。因此建議在飯后1 h服用米非司酮，或與前列腺藥物序貫合并應(yīng)用，個別較為嚴(yán)重的患者，可暫時停用，及時就診。頭暈是因為激素濃度過高所致，多于服用后24 h內(nèi)發(fā)生，建議根據(jù)個人體質(zhì)、初始用藥劑量從5 mg/次開始。另外，病程較短的患者，氣血并無明顯虧虛，長期使用定坤丹，也可造成氣血過盈，引起頭暈、嘔吐。

綜上所述，在保障臨床用藥安全的情況下，定坤丹聯(lián)合米非司酮能提高子宮內(nèi)膜異位癥的臨床療效。但是，本研究沒有隨訪患者的復(fù)發(fā)情況，在今后的臨床中還需加強(qiáng)隨訪，并根據(jù)患者的實際情況對比不同聯(lián)合用藥方案的效果。