經頸靜脈肝內門體分流術治療慢加急性肝衰竭患者肝硬化急性失代償的效果及安全性分析

郭 帥， 韓國宏

空軍軍醫大學西京消化病醫院 消化介入科， 西安 710032

2013年發表在Gastroenterology上的基于多中心前瞻性大樣本的標志性研究[1-2]對慢加急性肝衰竭(ACLF)進行了明確定義。其被認為是一類在急性肝硬化失代償基礎上出現的多器官功能衰竭并伴有短期高病死率的一類綜合征[3]。患者一旦達到診斷標準，其28 d和90 d死亡風險分別高達33%和51%[4]，嚴重危害患者預后。2018年歐洲肝病學會肝硬化失代償指南[5]中提出，對于ACLF患者應盡早進行誘因干預。而門靜脈高壓引發的一系列肝硬化失代償事件被認為是ACLF發生發展的重要誘因[6]。因此積極有效的治療患者急性失代償事件可能是控制ACLF疾病進展的重要手段[6-8]。經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)已被證實是降低門靜脈高壓，控制肝硬化急性失代償事件安全而有效的治療手段[7]。研究[8-9]證實TIPS術后一系列炎癥因子下降，而這些炎癥因子被證實是影響ACLF患者生存的獨立預測因素。既往研究[10]也證實，對于相對高危的肝硬化患者，早期TIPS可有效改善生存。這種積極作用可能與TIPS阻止疾病向ACLF進展有關，然而，目前尚未有關于TIPS在已經發生ACLF患者中應用價值的相關報道。

本研究回顧性篩選了本中心經TIPS治療的ACLF患者。在內科治療的ACLF患者中通過計算傾向性評分的方法按照1∶1的比例與TIPS治療的患者進行匹配，以探究TIPS在由急性失代償事件誘發的ACLF應用中的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2008年6月-2017年12月在本院進行TIPS治療的ACLF患者。納入標準：(1)年齡≥18歲； (2)伴有肝硬化急性失代償事件，如消化道靜脈曲張出血、腹水入院并接受TIPS治療； (3)根據CLIF-SOFA標準在患者入院時或入院后28 d內診斷為ACLF； (4)完整的臨床實驗室資料。排除標準： (1)年齡<18歲； (2)妊娠期患者；(5)米蘭標準診斷為肝細胞癌或者其他惡性腫瘤者； (6)接受肝移植治療者； (7)伴有其他與肝臟疾病無關的嚴重合并癥者。共納入35例接受TIPS治療的患者，使用傾向性評分匹配的方式1∶1納入內科治療組患者35例。本研究方案經由空軍軍醫大學第一附屬醫院藥物臨床試驗倫理委員會審批(批號：KY20160107-7)，患者均簽署知情同意書。

1.2 診斷標準 根據CLIF-SOFA標準，出現2個或2個以上器官功能衰竭，或單一的腎衰竭，或單一的肝、循環、凝血、呼吸衰竭伴腦功能不全(肝性腦病Ⅰ級和Ⅱ級)和(或)腎功能不全(肌酐1.5～1.9 mg/dl)，以及腦衰竭合并腎功能不全即診斷為ACLF(肝衰竭：膽紅素≥12 mg/dl，腎衰竭：肌酐≥2 mg/dl，腦衰竭：Ⅲ～Ⅳ肝性腦病，循環衰竭：使用血管活性藥物，凝血衰竭：INR≥2.5，呼吸衰竭：PaO2/FiO2≤200或SpO2/FiO2≤214)。

1.3 治療方法、觀察終點和隨訪 所有患者的治療包括：休息、血漿輸入、器官支持治療、腸道灌洗及有明顯的感染者進行抗生素治療；發現HBV復制陽性時進行核酸類似物的抗病毒藥物治療，內科治療除上述一般治療外，對靜脈曲張出血的患者采用非選擇性β受體阻滯劑(NSBB)藥物+內鏡套扎的一線治療，腹水患者采用抽腹水+補充白蛋白的一線治療。是否選擇進行TIPS支架植入基于醫療中心以及臨床醫生的治療策略。

本研究的主要觀察終點是患者28 d及180 d的病死率。次要觀察終點包括患者短期疾病臨床進展與轉歸(從確診到確診后28 d內、肝移植前、死亡或出院前最后1次有效評估所發生的病情變化，病情好轉：ACLF等級由3級轉為2級或1級，由2級轉為1級；痊愈：由ACLF 3級、2級、1級轉為無ACLF；病情無變化：ACLF前后等級無改變； 病情惡化：由ACLF 1級轉為2級或3級，或者由ACLF 2級轉為3級)；術后隨訪期間內顯性肝性腦病(依據West-Haven標準及分級[11])的發生；隨訪期間內再出血發生率；隨訪期間內腹水再發或腹水加重。

2 結果

2.1 一般資料 兩組患者中器官衰竭類型均主要為腎衰竭(TIPS組：18例；內科治療組：21例)，其次為凝血衰竭(TIPS組：10例；內科治療組：10例)。患者基線資料見表1，內科治療組的總膽紅素和Child-Pugh評分均高于TIPS組(P值均<0.05)，余臨床及實驗室指標差異均無統計學意義(P值均>0.05)。所有患者均手術成功，中位隨訪時間為161 d，隨訪期間無患者失訪。

2.2 兩組患者短期臨床轉歸 TIPS組中病情好轉的患者共20例(57.1%)，病情穩定或惡化者15例(42.9%)；內科治療組中，病情好轉者11例(31.4%)，病情惡化或穩定者24例(68.6%)，兩組比較差異有統計學意義(χ2=4.69，P=0.03)。使用二分類logistic回歸模型評估年齡、性別、治療方式對患者病情是否改善的影響，最終得到logistic模型具有統計學意義(χ2=8.78，P=0.03)，模型調整了性別、年齡后，相對于內科治療，TIPS治療更有利于患者病情的改善(比值比=3.02, 95%可信區間: 0.12～0.91，P=0.03)。

2.3 生存及預后因素分析 TIPS組患者28 d、180 d病死率分別為22.9%、42.9%。死亡原因為：多器官功能衰竭9例，顯性肝性腦病5例，敗血癥1例。內科治療組患者28 d、180 d病死率分別為17.1%、68.6%。死亡原因為：多器官功能衰竭16例，肝衰竭3例，顯性肝性腦病5例。兩組患者28 d生存率差異無統計學意義(22.9% vs 17.1%，χ2=0.36，P=0.55)。TIPS組患者的180 d生存率明顯高于內科治療組(χ2=3.92，P=0.048)(圖1)。Cox單因素分析顯示：治療方式、血清總膽紅素、Child-Pugh評分、AST是患者180 d生存的危險因素(P值均<0.05)(表2)。將此4項納入Cox多因素分析(其中男性=1，女性=0；TIPS治療=1,內科治療=0 )，發現血清總膽紅素是影響患者預后的獨立危險因素(風險比=1.04， 95%可信區間: 1.01～1.07，P=0.006)。

圖1 TIPS組與內科治療組180 d累積生存率

表2 Cox單因素分析

表1 TIPS組與內科治療組基線特征比較

2.4 不良事件發生率 使用競爭風險模型分析發現，隨訪期間內患者肝性腦病的累積發生率在兩組中差異無統計學意義(TIPS組vs 內科治療組：25.7% vs 20.0%，χ2=0.43，P=0.51)(圖2)。

圖2 TIPS組與內科治療組180 d 內肝性腦病累積發生率

3 討論

本研究首次證實了TIPS治療ACLF患者肝硬化失代償事件是安全的選擇，并在短期內使更多患者病情得到改善甚至完全緩解，有效改善患者180 d的生存。這種積極作用可能與TIPS能直接有效地改善門靜脈系統血流動力學狀態有關。TIPS不僅更好地控制了失代償事件發生發展，同時也改善了系統炎癥反應，從而阻止疾病進展，使患者生存改善。

門靜脈高壓在ACLF的發生發展中發揮著核心作用。Kumar等[12]證實相比單純肝硬化失代償，ACLF患者存在更高的門靜脈壓力。較高的門靜脈壓力梯度是ACLF的獨立危險因素[13]。TIPS對門靜脈壓力梯度的改善一方面可提高有效血容量以及肝外多器官的血流灌注，對器官功能的恢復產生積極的作用[12]；另一方面，降低門靜脈壓力，減輕腸道淤血，對腸道屏障功能的恢復有積極的作用，從而降低菌群移位以及系統炎癥反應[14-15]。而系統炎癥反應是ACLF發生和發展過程中最重要的誘因[16]， 這種積極的影響已被多種研究證實，一系列炎癥因子如C-X-C 配體等在TIPS術后降低[8-9,17]。此外，有效降低門靜脈壓力也能使出血、腹水等失代償事件得到更好的控制。據CANONIC 研究[5]報道，ACLF發生在肝硬化急性失代償的基礎上，約40%伴發于首次肝硬化急性失代償事件，其發生發展與肝硬化急性失代償事件有密切的關系。因此，在尚無ACLF特效治療手段情況下，積極有效的控制患者急性失代償事件使被認為是ACLF的重要治療手段[18]。Maiwall等[19]研究證實，在使用SX-Ella支架有效控制急性靜脈曲張出血后，ACLF患者的生存情況得到明顯改善。TIPS可有效降低門靜脈壓力，控制肝硬化急性失代償事件，改善系統炎癥反應，然而可能會增加肝性腦病以及肝衰竭風險，因此TIPS在此類患者中的應用價值尚不明確。

既往一些研究報道了TIPS在ACLF患者中的應用，Guevara等[20]報道了由CLIF-SOFA的定義診斷為ACLF 的7例患者，TIPS術后7 d和30 d，患者肌酐水平隨門靜脈壓力下降明顯下降，1個月后，5例(71.4%)ACLF患者完全緩解，同時，術后不良事件如顯性肝性腦病的發生率并未明顯升高。與其相似，本研究中也觀察到接受TIPS治療后患者器官功能得到恢復，ACLF病情得到改善，然而，此研究發表時，尚未對ACLF進行明確定義，因此納入患者器官衰竭類型單一，主要為腎衰竭，而TIPS對腎功能改善效果顯著，所以此研究中患者病情改善率較高。此外，本研究中也發現TIPS并未顯著提高肝性腦病的發生率，提示TIPS在此類患者中是安全的治療選擇。由于此研究病例數較少，缺乏長期生存數據，且未設置內科治療對照，因此TIPS在ACLF中的安全性及有效性需要進一步研究。本研究回顧性納入35例既往接受TIPS治療的伴有肝硬化急性失代償事件的ACLF患者，并通過計算傾向性評分的方法與接受內科治療的患者進行1∶1匹配，發現TIPS對改善患者病情以及患者長期(180 d)生存有積極作用，同時并未增加顯性肝性腦病的發生率。

Mookerjee等[21]對319例ACLF患者研究發現，相比未接受NSBB的ACLF患者，接受NSBB治療后有更多患者病情得到改善，短期(28 d)生存提高，這種積極作用可能與NSBB藥物降低門靜脈壓力有關。本研究得到相似的結論，進一步明確了門靜脈高壓在ACLF發生和進展中的作用，有效降低門靜脈壓力是提高ACLF患者生存的關鍵。在接受NSBB藥物的患者中，并未觀察到長期(180 d)的生存獲益[21]，與此結論相反，本研究中TIPS有效改善ACLF 患者180 d生存，但在28 d生存中兩組無顯著差別，這可能與兩組中28 d內發生事件數相對較少有關，提示TIPS提高ACLF患者生存與TIPS長期有效的控制再出血以及腹水再發或加重有關。此外，不同于NSBB治療組患者白細胞水平明顯下降[21]，本研究中，在TIPS治療前后以及TIPS組與內科治療組之間，均未觀察到白細胞水平的差異，這是因為本研究中患者白細胞基線并未明顯升高，因此，TIPS對患者系統性炎癥反應的影響需要采用更加靈敏的指標進一步研究。

本研究存在一些局限。首先由于本研究為單中心研究，且ACLF患者資料有限，所以在患者選擇上存在固有的偏倚，因此尚需進一步大數據、前瞻性的試驗進行驗證；其次，由于ACLF患者表現出多種臨床特征，這些臨床特征都可能對患者的生存有一定影響，但這些影響尚未明確[22-23]；最后，ACLF患者是一個高度異質性的人群，TIPS的最適人群選擇需要進一步研究。

總之，本研究表明對于伴有急性失代償事件的ACLF患者，TIPS可能是一種安全有效的治療選擇。其應用可能改善患者病情、提高患者生存，但并未提高患者肝性腦病的發生率。