十二指腸乳頭括約肌切開后球囊擴張術和乳頭括約肌切開術治療巨大膽總管結石效果比較的Meta分析

任效瑛， 吳永彪， 丁相元， 李 雪， 閆慧明

1 山西醫科大學 第二臨床醫學院， 太原 030000； 2 貴州省興義市人民醫院 普外科， 貴州 興義 562400；3 山西醫科大學第二醫院 普外科， 太原 030000

隨著內鏡技術的不斷進步，與經內鏡逆行膽胰管造影(ERCP)相關的手術方式逐漸應用到巨大膽管結石的處理中[1-2],包括內鏡下乳頭括約肌切開術(endoscopic shincterotomy, EST)、內鏡下球囊擴張術(endoscopic papillary balloon dilation,EPBD)及二者相結合的方式[3-5]。EST技術成熟、應用廣泛，對于大結石可先行網籃拉碎，但因其破壞乳頭括約肌功能導致穿孔等并發癥的報道不勝枚舉。自Ersoz等[6]2003年首次報道后，十二指腸乳頭括約肌切開后球囊擴張(endoscopic sphincterotomy plus balloon dilation,ESBD)廣泛應用于治療巨大膽管結石。該術式具有一定優勢，但仍有相關報道[7-8]指出ESBD與EST并發出血、膽管炎等發生率相似，甚至ESBD有更高的胰腺炎發生率。因此，本研究應用Meta分析的方法，比較ESBD和EST兩種手術方式處理巨大膽總管結石的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 以檢索詞“endoscopic sphincterotomy” and “balloon dilation” and“choledocholithiasis” or “common bile duct stone”檢索Pubmed、Cochrane Central、Embase等外文數據庫；以檢索詞“內鏡下括約肌切開”、“球囊擴張”、“膽總管結石”檢索中國知網、萬方等中文數據庫，檢索截止日期為2019年7月8日。同時進行文獻追溯以擴大檢索范圍，包括雜志公開發表的學術論文、學位論文和大會摘要及未出版發行的數據等。

1.2 文獻納入與排除標準 納入標準：(1)文獻研究方法均為隨機對照試驗(RCT)研究，均為比較ESBD和EST在巨大膽總管結石(結石直徑≥10 mm)中的治療效果和安全性；(2)所有納入文獻均有全文可供數據提取；(3)試驗均記錄了膽結石的直徑、數量、取石方法。(4)如果是相同的病例人群在不同雜志發表，只納入其中最近或最完整的報道，防止提取重復的數據資料。排除標準：(1)個案報道；(2)回顧Meta分析(比較 ESBD vs EPBD 或 EST vs EPBD)、重復論文、綜述。

1.3 文獻質量評價 檢索的所有文獻均采用Cochrane風險偏倚評估方法，評估包括以下幾個方面：(1)隨機分配方案和分配隱藏的方法；(2)研究對象和研究人員的盲法；(3)結果評估者的盲法；(4)實施偏倚；(5)失訪；(6)其他偏倚。

1.4 主要評價指標 有效性主要包括總取石率、結石一次清除率、機械碎石率和手術時間；安全性指術后并發癥的發生率，包括內鏡后胰腺炎、出血、穿孔、膽管炎等。

1.5 統計學方法 采用 RevMan5.3軟件進行分析。計量資料采用均數差(MD)表示，計數資料采用比值比(OR)表示。如果檢驗結果未出現統計學異質性(P>0.1或I2≤50%)，對統計數據采用固定效應模型來進行合并分析。如果兩研究組之間存在統計學異質性而無臨床異質性時，采用隨機效應模型進行分析(P≤0.1或I2>50%)。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共檢索到660篇相關文獻，其中包括352篇外文文獻和308篇中文文獻。經過閱讀文獻標題、摘要及全文后，根據納入及排除標準，最后篩選出13個RCT[7,9-20](表1)。得到ESBD組總體樣本973例，單純EST組總體樣本953例。詳細檢索流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程

2.2 納入研究的質量評價 根據Cochrane風險評估手冊，僅1篇為高質量，1篇為低質量，其他均為中高質量(圖2)。

圖2 13個隨機對照研究的偏倚

表1 13個RCT研究的一般資料

注：1)平均值；2)結石數量>1的百分比；3)結石最大直徑；4)結石數量≥3的百分比。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 有效性分析 12項RCT[7,9-10,12-20]研究了總取石率，共納入1926例，ESBD組973例，EST組953例，各研究間不存在明顯異質性(I2=0，P>0.1)，采用固定效應模型，結果顯示ESBD組總取石率高于EST組[OR=1.53，95%可信區間(95%CI)：1.03～2.29，P=0.04](圖3)。

9項RCT[7,10,12-16,19-20]研究了一次取石率，共納入1488例，ESBD組754例，EST組734例，各研究間存在異質性(I2=63%，P<0.1)，采用隨機效應模型，結果顯示ESBD組一次取石率高于EST組(OR=1.77，95%CI：1.06～2.93，P=0.03)(圖4)。

進一步亞組分析，探討結石直徑在兩種方法下對結石清除率的影響，共2項RCT[13-14]研究了結石直徑≥10 mm的結石清除率，各研究間不存在明顯異質性(I2=0，P>0.1)，采用固定效應模型，結果顯示兩組差異無統計學意義(OR=2.25，95%CI：0.90～5.63，P=0.08)；7項RCT[7,10,12-13,16,19-20]研究了結石直徑≥15 mm的結石清除率，各研究間不存在明顯異質性(I2=0，P>0.1)，采用固定效應模型，結果顯示兩組差異無統計學意義(OR=1.19，95%CI：0.70～2.03，P=0.52)；1項RCT報道了結石直徑≥20 mm的結石清除率，結果顯示差異無統計學意義(OR=1.50，95%CI：0.16～14.42，P=0.73)(圖5～7)。

9項RCT[7,10-11,13-14,16,18-20]研究了機械碎石率，共納入1555例，ESBD組776例，EST組779例，各研究間存在異質性(I2=64%，P<0.1)，采用隨機效應模型，結果顯示ESBD組較少使用機械碎石(OR=0.40，95%CI：0.25～0.63，P<0.000 1)(圖8)。

圖3 兩組總取石率的Meta分析

圖4 兩組一次取石率的Meta分析

圖5 兩組結石直徑≥10 mm取石率的Meta分析

圖6 兩組結石直徑≥15 mm取石率的Meta分析

圖7 兩組結石直徑≥20 mm取石率的Meta分析

圖8 兩組機械碎石率的Meta分析

2.3.2 安全性分析 在巨大膽總管結石的處理中，安全性主要表現在早期并發癥(內鏡后胰腺炎、出血、膽管炎、穿孔)以及手術時間。

11項RCT[7,9-14,16-18,20]研究了早期并發癥，共納入1857例，ESBD組948例，EST組909例，各研究間不存在明顯異質性(I2=0，P>0.1)，采用固定效應模型，結果顯示ESBD組的早期并發癥發生率低于EST組(OR=0.59，95%CI：0.42～0.84，P=0.003)(圖9)。

圖9 兩組早期并發癥的Meta分析

進一步比較了各個并發癥在ESBD組和EST組中的發生率。ESBD組比EST組更少并發出血、膽管炎(P值均<0.05)；兩組的內鏡后胰腺炎、穿孔發生率差異無統計學意義(P值均>0.05)(表2)。

共6項研究[7,13-14,16,18-19]進行了手術時間的分析，共納入999例，ESBD組495例，EST組504例，各研究間存在異質性(I2=97%，P<0.1)，采用隨機效應模型，結果顯示ESBD組的手術時間要短于EST組(MD=-8.89,95%CI:-17.56～-0.22，P=0.04)(圖10)。

3 討論

通過Meta分析對ESBD、EST治療巨大膽管結石的有效性及安全性進行了評價。在此之前，已經有學者[8,21-24]進行過此類Meta分析，大部分結論是ESBD和EST具有相似的結石清除率。但本研究結果顯示ESBD組比EST組能更有效地去除結石，提高首次完全取石的效率，減少機械碎石的使用率。其原因在于ESBD不僅了擴大膽管開口，而且球囊擴張整個膽總管下段，使網籃的插入和取石變得容易[25]。

表2 并發癥發生率亞組分析

圖10兩組手術時間的Meta分析

本研究同時進行了兩種方法并發癥的比較。結果顯示，ESBD組早期并發癥的發生率低于EST組。這與前期已發表的Meta分析[21,24]結果不一致。因此，進一步對4種并發癥：內鏡后胰腺炎、出血、膽管炎、穿孔進行了亞組分析。大多數亞洲地區的研究人員報告指出內鏡下球囊擴張與胰腺炎的風險沒有直接關系，這與本研究結果一致。然而，在西方的一些研究中，內鏡后胰腺炎的發生率在ESBD組偏高[26]。筆者考慮，ESBD組較EST組取石容易，且多為乳頭括約肌小切開，對乳頭肌功能的破壞小，擴張后的膽道可充分引流膽汁，降低胰腺炎的發生率；同時種族差異可能也是原因之一。ESBD組的出血率要明顯低于EST組，但穿孔在二者中的發生率相似，此結果與一些已發表的Meta分析[8,22-23]結果一致。眾所周知，ESBD可能會造成切開的乳頭肌撕裂和乳頭水腫，但球囊擴張后壓迫膽道可減少出血，而且相比EST乳頭肌大切開，ESBD減少電凝損傷[27-28]。對于解剖結構異常患者(Billroth Ⅱ胃大切后或乳頭周圍憩室)，ESBD操作更簡單，損傷更小。理論上講，球囊擴張增加穿孔的風險，但由于穿孔發生率低，納入樣本少，還需要大樣本的研究支持。本研究結果顯示，膽管炎發生率在ESBD組中更低，這與近期公開發表的一篇Meta分析[22]結果不相符，綜合考慮原因：ESBD在乳頭括約肌小切開后可引導球囊向膽管一側擴張，且留有大部分乳頭括約肌的功能，降低膽汁反流，進而減少膽管炎的發生。

最后比較了兩種內鏡方式的操作時間，結果顯示ESBD組所需時間明顯短于EST組。由于取石容易，并發癥少，對應操作時間和X線透射時間均較少。

在本次研究中未分析但非常重要的問題是十二指腸乳頭處切口長度、球囊擴張直徑和球囊擴張的膨脹持續時間。因為幾乎所有試驗中都未對上述問題進行詳細描述，無法得到準確數據來進行亞組分析。在2018年日本的指南[29]中，多數專家認為應避免EST大切開。在前瞻性研究[16-17,20,30-32]中，還沒有具體的評估標準來決定球囊的大小，在大多數已發表的研究中，膽總管的遠端直徑被用作選擇球囊大小的標準。2019年歐洲指南[33]建議球囊擴張不宜維持過長時間，持續時間應該是從球囊腰部消失算起的30～60 s。

綜上，治療巨大膽總管結石中，ESBD較EST更占優勢，特別是在凝血功能障礙患者、術前并發胰腺炎、解剖結構異常的患者。但《中國經內鏡逆行胰膽管造影術指南(2018版)》[34]中提出應謹慎使用內鏡下球囊擴張術，因其臨床應用的時間較短，嚴重并發癥的報道相對有限。并且，不可避免的，ESBD手術成本也更高。本研究仍然具有一定的局限性，還需納入多中心、大樣本的RCT，進行更詳盡的設計和分析，以明確ESBD的優勢。