原發性膽汁性膽管炎合并特殊原因所致貧血1例報告

張曉雪， 馮麗娜， 陳慶靈， 蕢乙文， 楊倩倩， 溫曉玉， 金清龍

1 吉林大學第一醫院 肝膽胰內科， 長春 130021；2 中國科學院大學寧波華美醫院 消化內科， 浙江 寧波 315000

原發性膽汁性膽管炎(PBC)是一種慢性肝內膽汁淤積性疾病。其病理特點為進行性、非化膿性、破壞性肝內小膽管炎，最終可發展至肝硬化。目前，熊去氧膽酸是唯一經隨機對照臨床試驗證實治療本病安全有效的藥物[1]。貧血是肝硬化常見表現之一，除非合并上消化道出血或葉酸缺乏，很少引起嚴重貧血，如果不能找到引起貧血的原因，單純對癥治療易導致貧血反復發作，因此準確判斷貧血病因是治療的關鍵?，F報道1例PBC合并特殊原因所致反復貧血的病例，以提高對此病的認識。

1 病例資料

患者女性，74歲，因“厭食、尿黃1周，目黃、皮膚瘙癢3 d”于2016年4月5日就診于吉林大學第一醫院。無特殊既往史。入院后查體：神志清，輕度貧血貌，皮膚、鞏膜中度黃染，口唇、雙側結膜及甲床輕度蒼白，未見肝掌及蜘蛛痣；腹部略膨隆，無腹壁靜脈顯露，移動性濁音陽性。余查體未見明顯陽性體征。血常規：WBC 4.61×109/L，RBC 3.05×1012/L， Hb 96 g/L， PLT 155×109/L；凝血常規：APTT 47.3 s，PT 18.6 s，PTA 41%；肝功能：ALT 1148.6 U/L，AST 719.9 U/L，GGT 125.6 U/L，ALP 179.7 U/L，ChE 2301 U/L，Alb 27.4 g/L，TBil 320.1 μmol/L，DBil 196.7 μmol/L，IBil 123.4 μmol/L；抗核抗體：胞漿顆粒型1∶320，陽性；AMA -M2 38 U/ml；免疫五項：IgG 43.3 g/L，IgA 9.93 g/L，IgM 2.37 g/L；腫瘤標志物：CA19-9 171.79 U/ml；甲功：TSH 20.28 μIU/ml，抗甲狀腺球蛋白抗體1197 IU/ml，促甲狀腺素受體抗體600 IU/ml。全腹部CT平掃：(1)肝硬化、脾略大、腹水，肝實質密度不均勻；(2)膽囊壁水腫，膽總管略擴張，壁略厚，考慮炎性可能；(3)雙腎囊腫。磁共振膽道水成像：(1)膽總管略寬，末端顯示欠清；(2)腹腔積液；(3)肝硬化；(4)雙腎多發囊腫。給予保肝、降酶、退黃及血漿蛋白等對癥支持治療后好轉出院。2年后患者因“乏力、頭暈3 h”入院，查體可見重度貧血貌，血常規：WBC 4.28×109/L，RBC 2.5×1012/L， Hb 56 g/L，MCV 78 fL，MCH 22.4 pg，MCHC 287 g/L，PLT 133×109/L；葉酸>24.2 ng/ml，維生素B12279 pmol/L；鐵代謝：鐵 47.1 μmol/L，總鐵結合力 110 μmol/L，鐵蛋白 11.9 μg/L。初步診斷為缺鐵性貧血，予輸血、補充血容量、補鐵及對癥支持治療后患者癥狀有所改善，Hb上升至89 g/L，遂出院。出院后3個月患者再次因重度貧血入院，血常規：Hb 52 g/L，MCV 98.9 fL，MCHC 302 g/L；鐵代謝：鐵 37.4 μmol/L，總鐵結合力 74.5 μmol/L，鐵蛋白 223.0 μg/L；肝功能：ALT 53.2 U/L，AST 37.1 U/L，GGT 33.1 U/L，ALP 96.4 U/L，Alb 34 g/L，TBil 9.3 μmol/L；促紅細胞生成素 4.43 mIU/ml；網織紅細胞百分比 7.47%，網織紅細胞絕對值 0.223 4×1012/L；Coombs試驗陰性；血清游離Hb 5.0 mg/L；血清酸化溶血試驗陰性。胃鏡檢查：慢性胃炎-非萎縮性；腸鏡檢查：大腸多發息肉，升結腸增生性息肉，病理示橫結腸息肉管狀腺瘤，低級別上皮內瘤變。小腸多排CT成像：(1)小腸CT平掃及二期增強未見明確異常；(2)肝硬化，少量腹水，肝臟小囊腫；(3)考慮膽囊炎、膽囊結石；(4)雙腎囊腫。骨髓穿刺涂片檢查：粒細胞系增生活躍，占45.5%，各階段粒細胞比例大致正常、形態無明顯改變；紅細胞系比例增多，占37%，有核紅細胞形態正常，成熟紅細胞無明顯形態異常。血片分類淋巴細胞比例增多，成熟紅細胞形態正常，PLT成堆易見。骨髓鐵染色：外鐵++，內鐵86%，未見環鐵，考慮繼發性貧血。血液科會診后考慮貧血與PBC相關，建議口服復方硫酸亞鐵葉酸片及甲鈷胺抗貧血治療，定期復查血常規及網織紅細胞，再次予輸血及對癥支持治療后Hb未見明顯上升，予潑尼松10 mg連續口服7 d，患者Hb上升至126 g/L，遂出院。出院后每月定期復查血常規，Hb水平如圖1所示。出院后患者規律口服熊去氧膽酸，多次自行停止激素治療，停用激素后Hb進行性下降，再次應用激素后Hb可明顯上升，期間患者未合并消化道出血或腫瘤、炎癥等急慢性失血相關并發癥。

注：A，開始停用激素；B：開始口服激素(潑尼松 5 mg，1次/d)。

圖1Hb水平變化情況

2 討論

PBC是一種主要累及肝內中小膽管的慢性進行性非化膿性自身免疫性肝病，以中老年女性多見。其發病機制尚未完全闡明，目前認為是遺傳因素與環境因素相互作用導致的異常自身免疫反應[2]。乏力和瘙癢是PBC最常見的癥狀，且癥狀嚴重程度與疾病進展無顯著相關性。其特異性表現以AMA的出現為特征，特別是AMA-M2升高。在PBC患者中AMA陽性率高達95%～98%，可作為PBC診斷的重要指標[3]。根據2018年美國肝病學會推薦的PBC實踐指導，如果符合下列標準中的兩項則PBC診斷即可成立：(1)血清AMA陽性，或AMA陰性時其他PBC特異性自身抗體，如sp100、gp210陽性；(2)血清生化提示ALP升高；(3)組織學證據提示非化膿性破壞性膽管炎和小葉間膽管損傷?；颊呷舸嬖诘湫偷牟幻髟駻LP升高且AMA陽性或AMA-M2陽性，足以診斷為PBC，此時肝活檢不是必需的[2,4]。32%～64%的PBC患者常合并有其他器官特異性或全身性自身免疫性疾病，例如自身免疫性甲狀腺炎、原發性干燥綜合征(primary Sj?gren′s syndrome, pSS)、系統性硬化癥、自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia, AIHA)等[5]。目前，熊去氧膽酸是唯一被FDA推薦用于治療PBC的基礎藥物，也是歐洲肝病學會唯一推薦用藥，研究[6-8]認為熊去氧膽酸可改善患者的生化指標，延緩肝臟的組織學進展，提高非肝移植生存率。

肝硬化患者貧血的發生有多種因素，很少由單因素引起。肝硬化患者本身由于脾功能亢進，紅細胞在脾內淤滯，伴紅細胞代謝異常及紅細胞膜脂質合成異常，致使紅細胞形態結構脆性異常、壽命縮短以及破壞增加，均可引起貧血；且肝臟為多種造血原料的儲備場所、多種蛋白質和脂類的合成場所，因此肝臟病變導致的造血原料缺乏也可引起貧血[9]；關于PBC相關貧血的原因，還有研究[10]表明，幽門螺桿菌感染可導致PBC患者發生萎縮性胃炎，通過促使膽管細胞線粒體的抗體及胃自身抗原發生交叉反應，從而導致自身免疫性胃炎和惡性貧血的發生；慢性肝病患者病程中常合并門靜脈高壓性胃病和胃竇血管擴張，使胃黏膜下的動-靜脈交通支廣泛開放，毛細血管擴張致廣泛滲血，也可引起慢性消化道失血[11]；還有研究[12]表明，慢性肝病患者長期輸注血漿可加重貧血癥狀，其機制尚不完全清楚，臨床認為可能由于嚴重肝病患者存在免疫功能紊亂，在大量輸注血漿后易導致自身抗體產生的概率升高，進而發生自身免疫性溶血。

回顧患者初次入院時以“厭食、目黃、尿黃、皮膚瘙癢”為主癥，查體可見皮膚、鞏膜中度黃染，輔助檢查提示肝功能ALT、GGT、TBil、AMA-M2抗體明顯升高，全腹部CT平掃提示肝硬化、脾略大、腹水，考慮PBC診斷成立?；颊叻磸统霈F不明原因重度貧血，分析其原因，患者無失血等病史及癥狀，便隱血陰性，胃腸鏡、腹部CT等檢查均未發現腹腔內出血灶，不考慮失血性貧血；患者進食及葉酸、維生素B12均正常，不考慮營養不良性貧血；結合患者PBC病史、鐵及葉酸、維生素B12等造血原料未見缺乏，常規輸血等支持治療后效果欠佳，貧血反復發作以及規律口服類固醇激素后貧血可糾正等特點，考慮自身免疫性因素所致貧血可能性大。查閱PBC相關免疫性貧血的所有報道中，以PBC合并AIHA最為多見。

AIHA是一種由于機體免疫功能紊亂產生抗自身紅細胞抗體，并與紅細胞表面抗原結合，或激活補體使紅細胞破壞加速所導致的溶血性貧血。約50%的AIHA患者為特發性，通常與潛在的淋巴增生性或自身免疫性疾病相關。相關研究[13]表明，在肝硬化患者中，溶血發生率可達50%，其發生與肝硬化病因無關，且機制尚不完全清楚，有學者認為是膽汁引起免疫功能紊亂(鵝去氧膽酸在體外可作為免疫抑制劑)從而導致紅細胞膜功能障礙，后者隨即導致抗原暴露，并產生新的抗紅細胞自身抗體所致。pSS是指不明原因導致的累及外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫病?；加幸环N自身免疫性疾病的患者更易發展成其他自身免疫性疾病，這些患者被認為有潛在的免疫功能障礙，遺傳、免疫、環境和激素之間的相互作用在疾病的發展中起到重要作用[5]。某些研究[14]表明，pSS、AIHA、PBC之間有著密切的聯系。pSS-AIHA患者中PBC的發生率及AMA-M2抗體陽性率均高于無pSS-AIHA患者；同時在pSS患者中，PBC的存在提示患AIHA的風險更高，可能與PBC患者自身免疫性膽管疾病的加重導致免疫反應增強相關。由于PBC與許多自身免疫性疾病之間存在明顯且頻繁的關系，因此可以合理地假設AIHA可能是與PBC相關的另一種自身免疫性疾病[15]。但AIHA多為正細胞正色素性貧血，網織紅細胞比例明顯增高為其突出特點；骨髓象為增生性貧血，以幼紅細胞增生為主，可高達80%；Coombs試驗多為陽性；同時患者還可出現黃疸、肝臟腫大、TBil升高、乳酸脫氫酶升高等表現[13-15]。該患者以TBil升高為主，且骨髓象未明確提示增生性貧血，Coombs試驗陰性，血清游離Hb未見升高，不足以診斷為AIHA。但因目前缺乏對PBC相關的自身免疫性貧血的大規模研究，對其機制尚不完全清楚。針對貧血，該患者在給予輸血及對癥支持治療基礎上，主要予以類固醇激素抑制自身免疫治療。

該患者PBC與重度貧血共存，臨床上有很多與PBC相關的自身免疫疾病，然而很少報道其與自身免疫性貧血之間的關聯。Gonzalez-Moreno等[15]和Meade等[16]各報道過1例PBC合并AIHA病例，認為兩者之間的聯系與PBC進展的自然史及潛在的自身免疫傾向有關。從自身免疫角度分析，兩種疾病共存可能并不僅僅是簡單巧合。但目前相關臨床案例較少，尚不能提供有效臨床證據證明其機制。通過分享該篇案例報道，加強對PBC合并貧血的認識，對進一步研究其機制及相關治療具有指導意義。