《科學》發表復旦大學徐彥輝課題組在染色質重塑機制方面取得的新進展

1 月31 日，國際學術期刊《科學》（Science）在線發表了復旦大學附屬腫瘤醫院和生物醫學研究院研究員徐彥輝課題組題為《人源BAF 復合物結合核小體的結構》（“Structure of nucleosome-bound human BAF complex”）的研究論文（Research Article）。該成果報道了人源染色質重塑復合物BAF 結合核小體的冷凍電鏡結構，對染色質重塑機制和BAF 高頻突變致癌機制的理解起到重要推動作用。

作為真核生物遺傳物質的載體，染色質結構高度致密，這種致密結構有利于機體更加有效地儲存遺傳物質，同時也對基本生命活動的正常進行設置了屏障。因此，染色質的動態調控與基因表達以及基因損傷修復等密切相關。為了更好地調控染色質狀態，真核細胞發展出了一系列調控機制。染色質重塑是染色質表觀遺傳調控的重要方式，染色質重塑復合物（chromatin remodeling complex）通過水解ATP 提供能量打破核小體（染色質的基本重復單位）中DNA 與組蛋白之間的相互作用，從而改變染色質的組成與結構。

BAF 是哺乳動物SWI/SNF 家族的染色質重塑復合物，由十余個亞基構成分子量超過一百萬道爾頓（1 Megadalton）的復合物，約20%腫瘤的發生均與BAF 亞基突變密切相關。BAF 復合物的組裝模式與染色質重塑的機制研究兼具重要性與挑戰性。

徐彥輝課題組經多年研究與不斷嘗試，首次解析人源BAF-核小體復合物的高分辨冷凍電鏡結構，整體分辨率為3.7 ?，Base 模塊分辨率為3.0 ?。高分辨率的結構清晰展示BAF 復合物十余個亞基的組裝方式以及整個復合物識別核小體的方式。其中兩個腫瘤中存在突變頻率的亞基（ARID1A 和SMARCB1）分別對復合物的組裝和核小體的結合起重要作用。

這一工作闡明了BAF 復合物組裝和識別核小體的機制，并從結構的角度加深了對BAF 執行核小體剔除功能和BAF 突變致癌機制的理解。（論文原文鏈接：https://science.sciencemag.org/content/367/6480/875）