383例耐藥肺結核患者一線抗結核藥物耐藥分析＊

梁立超，周燕紅，宗佩蘭，陳亮

（江西省胸科醫院，南昌330006）

結核病是一種嚴重危害人類健康的慢性傳染性疾病。中國是耐藥結核病高負擔國家(HBC)之一，尤其是耐多藥結核病(MDR-TB)，是目前結核病控制工作中遇到的重大挑戰和主要障礙[1]。據2018年世界衛生組織全球結核病報告估算，2017年全球的結核病潛伏感染人群約為17億，中國的估算結核病新發患者數為88.9萬，估算結核病發病率為63/10萬，在30個結核病高負擔國家中估算結核病發病率排第28位，并且全球范圍內3.5%的新發結核和18%的既往經過治療的患者為MDR/RR-TB[2]。根據全國第五次結核病流行病學抽樣調查顯示，我國肺結核患者對4種一線抗結核藥中的任一藥物耐藥率達到了36.8%，耐多藥肺結核患者達到33.9萬，廣泛耐藥患者更是多達10.5萬[3]。耐藥肺結核治療周期長、療效差、治愈率低、病死率高，由于具有較強的傳播性，已成為嚴重的公共衛生問題[2]。

1 資料與方法

1.1 資料來源 對2018年1月1日-2018年12月31日江西省胸科醫院耐藥患者登記系統中383例耐藥患者回顧性研究。其中男性295例，女性88例，男女比例為3.35：1；初治患者112例，復治患者271例，初、復治患者比例為1：2.4；平均年齡49（±16.1）歲，最小13歲，最大87歲；本地戶籍103例，外地戶籍280例。

1.2 肺結核耐藥定義[1]⑴單耐藥結核病(monoresistant tuberculosis，MR-TB)：結核病患者感染的結核分枝桿菌(Mtb)經體外藥物敏感性試驗(drug susceptibility testing，DST)證實對1種一線抗結核藥物耐藥。⑵多耐藥結核病 (poly-resistant tuberculosis，PR-TB)：結核病患者感染的Mtb經體外DST證實對1種以上一線抗結核藥物耐藥(但不包括同時對異煙肼和利福平耐藥)。⑶耐多藥結核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)：結核病患者感染的Mtb經體外DST證實至少同時對異煙肼和利福平耐藥。⑷利福平耐藥結核病(rifampicin-resistant tuberculosis，RR-TB)：結核病患者感染的Mtb經體外DST證實對利福平耐藥，包括對利福平耐藥的上述任何耐藥結核病類型。⑸初治肺結核患者包括：初次發現尚未應用抗結核藥物者；進行標準化療方案而未滿療程者；不規則抗結核治療，但療程不足1個月者。⑹復治肺結核患者包括：初治失敗患者；規則治療結束后痰菌復陽的患者；不規則治療大于1個月者；慢性排菌患者。

1.3 篩查方式 嚴格按照國家制定的《結核分枝桿菌藥物敏感性試驗標準化操作程序及質量保證手冊》[4]進行。篩查方法：⑴分子藥物敏感性實驗：GeneXpert；⑵表型藥物敏感性實驗：液體藥敏、L-J固體藥敏絕對濃度法。液體培養采用BD公司MGIT960檢測系統,固體培養采用貝索公司羅氏培養法。培養基統一提供，每批培養基均用標準菌株測試其質量；藥敏試驗以結核分枝桿菌H37RV為對照來檢測含藥培養基質量。

1.4 統計學方法與評價指標 所有資料通過Excel 2010處理，運用SPSS 19.0軟件進行統計分析，計數資料采用卡方檢驗，取P＜0.05差異有統計學意義。

2 結果

對2017-2018年登記系統中383例耐藥患者進行分析。其中在年齡、職業、戶籍、抗結核治療史、是否治療等方面，初治患者與復治患者存在統計學差異（P＜0.05），其中初治患者年齡分布較為均勻，復治患者45-60歲及≥60歲組占較高比例；職業方面，復治患者農民比例較高（64.6%）；戶籍方面，復治患者外地流動人口占較高比例（79.0%）；抗結核治療史方面，不同于初治患者，復治患者用藥史更復雜；是否治療方面，復治患者治療比例（77.5%）較初治患者（67.9%）高；初治、復治耐藥患者性別比例未發現統計學差異（P＞0.05），男性比例較女性高。見表1。

表1 登記耐藥肺結核患者基本情況[n(%)]

初治與復治肺結核患者耐藥情況比較 本研究中，初治患者與復治患者對一線藥物任一耐藥率基本一致，由高到低依次為利福平（R）、異煙肼（H）、鏈霉素（S）、乙胺丁醇（E）；初治患者與復治患者對耐藥類型也基本一致，由高到低依次為耐多藥、單耐藥、多耐藥，但構成比有差別。單耐藥組以單耐利福平（R）為主，多耐藥組以利福平+乙胺丁醇（R+E）、利福平+鏈霉素（R+S）組合為主，耐多藥組以異煙肼+利福平（僅H+R）、異煙肼+利福平+鏈霉素（H+R+S）、異煙肼+利福平+乙胺丁醇+鏈霉素（H+R+E+S）組合為主。見表2。

3 討論

耐藥肺結核是結核中較為嚴重的一種，其治療效果差、治療難度大、病死率高，一旦診斷為耐藥肺結核，都需要接受完整的耐藥肺結核方案治療[5]。確診后，其治療的結核藥物的種類、劑量普遍比非耐藥肺結核多，耐藥肺結核的治療時間普遍高于非耐藥患者，治療費用也相應增加，導致患者的依從性降低，發生藥物不良反應的概率增大，造成肺結核耐藥情況日趨嚴重[6,7]。我國肺結核負擔較重，耐藥肺結核發生率不容忽視，這關系著結核病控制的成效，其中結核分枝桿菌不斷增強是目前結核病疫情回升的主要原因之一[8]。在肺結核防控工作中，開展耐藥監測工作，掌握結核病流行傳播規律和菌株變異情況[9]，對復治肺結核患者要進一步加強管理，給予足夠的重視。

表2 一線抗結核藥物不同耐藥類型情況[n(%)]

本次研究中，發現耐藥肺結核初、復治患者在年齡、職業、戶籍、抗結核治療史、是否治療等方面，初治患者與復治患者存在統計學差異（P＜0.05），復治患者較初治患者年齡比例偏大、農民比例高、外地戶籍人口比例高、既往抗結核藥使用比例高、治療比例高等，肺結核復治患者耐藥情況更為嚴重。可能是因為江西省胸科醫院是省級結核病防治醫院，由于地理位置，收治的初治患者省會及周邊比例較高（本地戶籍占初治患者41.1%），而復治患者則多為其他地市醫院轉診的危重、難治及耐藥肺結核患者（外地戶籍占復治患者79.0%），這部分復治患者可能存在抗結核治療史時間長、用藥時間長、年齡偏大、農民比例高等等[10,11]。這表明結核耐藥在復治患者較初治患者多，應加強對復治患者的抗結核一線藥物耐藥的管理，降低耐藥結核病流行。

本次研究中，發現初治、復治肺結核患者對異煙肼、利福平耐藥情況均較為嚴重，且利福平耐藥在耐藥患者中高達99.5%，單耐藥組中單耐利福平占主要比例，利福平耐藥結核病比例高，故可將利福平的耐藥性檢測作為臨床治療的重要指標。此外，在制定抗結核治療方案時要注意：耐藥肺結核患者一線藥物耐藥排序由高到低依次為利福平（99.5%）、異煙肼（73.6%）、鏈霉素（41.5%）、乙胺丁醇（30.3%）。由于復治肺結核患者發生耐藥的風險高于初治患者，規范化治療可以改善耐藥結核的愈后，故而合理的抗結核治療方案在臨床中要注意預防耐藥性的發生，重視當地結核菌耐藥譜，在制定治療方案時注意個體化給藥，尤其是對復治肺結核患者[11,12]。

此外，復治患者治療比例（77.5%）較初治患者（67.9%）高，可能原因為初治患者較復治患者對結核病認識程度不足、初次診斷時癥狀較輕不重視，使得初治患者就醫比例較復治患者低[13]；本次研究發現患者中農民群比例較高,與省內其他研究發現基本一致[14,15]，這可能與農民群體占社會比例高、結核病防治觀念較薄弱、治療依從性較差。

診療不及時、患者不重視、依從性差等因素均可能引起結核耐藥的發生[7,11]。此外不能忽視肺結核耐藥患者診斷后因為各種原因未進行治療患者的比例達到20.63%（（32+47）/383），要重點關注未治療的結核病患者，加強結核病患者的規范治療和管理，尤其是復治患者的治療和管理，減少耐藥肺結核的傳播與流行[16]。