止咳定喘湯聯(lián)合孟魯司特在咳嗽變異性哮喘中的臨床療效*

王紅娟， 郭紅榮，張恩景，戴芹， 徐建群，周利君

(武漢市第三醫(yī)院1.呼吸內(nèi)科；2.臨床藥學(xué)部，武漢 430074)

咳嗽變異型哮喘(cough variant asthma，CVA)是以慢性咳嗽為主要臨床表現(xiàn)的特殊類型哮喘[1-2]，其病理生理改變與哮喘一樣，存在持續(xù)氣道炎癥反應(yīng)與氣道高反應(yīng)性。其臨床表現(xiàn)以刺激性干咳，通常咳嗽較劇烈，多發(fā)生在夜間或凌晨。目前醫(yī)院中確診為CVA患者呈明顯上升趨勢。國內(nèi)外指南[3-4]對CVA的治療原則與典型哮喘相同，吸入支氣管擴張藥和吸入糖皮質(zhì)激素對絕大多數(shù)CVA患者有效，多采用單用或聯(lián)用支氣管擴張藥、糖皮質(zhì)激素治療CVA，但臨床觀察越來越多患者對兩者治療效果欠佳，咳嗽癥狀緩解不明顯，尋找更為有效的治療方法成為亟需解決的難題[3]。

孟魯司特是半胱氨酸白三烯受體1(CysLT1R)的選擇性拮抗藥，其對CysLT1受體有高度的親和性，能有效地抑制白三烯與CysLT1受體結(jié)合所產(chǎn)生的生理效應(yīng)。《咳嗽的診斷與治療指南(2015版)》[4]中提出白三烯受體拮抗劑對CVA治療有效，能減輕咳嗽癥狀、改善生活質(zhì)量及減輕氣道炎癥。中醫(yī)認(rèn)為CVA與風(fēng)邪犯肺、肺氣失宣有關(guān)，治療宜疏風(fēng)宣肺、止咳利咽[5]。止咳定喘湯為主治風(fēng)熱內(nèi)蘊之哮喘癥，對改善患者的哮喘癥狀具有一定效果，已有研究[6]顯示止咳定喘湯可以治療CVA，可以緩解患者的癥狀和炎癥反應(yīng)。本研究擬將止咳定喘湯聯(lián)合孟魯司特，分別與其單用治療CVA患者的臨床療效相比較，探討止咳定喘湯和孟魯司特聯(lián)合治療CVA患者治療效果，為尋找新的CVA治療途徑作初步探索。

1.1資料與方法

1.1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)

①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。參照《咳嗽的診斷與治療指南(2015版)》[4]診斷標(biāo)準(zhǔn)：①慢性咳嗽，常伴有明顯的夜間刺激性咳嗽。②支氣管激發(fā)試驗陽性，或最大呼氣流量(PEF)變異率>10%，或支氣管舒張試驗陽性。

②中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。參照國家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司《22個專業(yè)95個病種中醫(yī)診療方案》(合訂本)[7]中的咳嗽診療方案來制定：風(fēng)熱郁肺證：咳嗽日久，口干，咽干，日咳較多，食辛辣燥熱之品則咳，少量白粘痰，舌紅，苔薄黃，脈弦數(shù)或弦。

1.2.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合中醫(yī)風(fēng)熱郁肺診斷標(biāo)準(zhǔn)；③年齡≥15周歲；④對糖皮質(zhì)激素或支氣管舒張藥無效或效果欠佳；⑤拒絕使用糖皮質(zhì)激素或支氣管擴張藥患者；⑥同意參加試驗者。

1.2.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并有確診的慢性阻塞性肺疾病，間質(zhì)性肺炎等其他呼吸系統(tǒng)疾病；②4周內(nèi)曾有過敏性鼻炎發(fā)作或呼吸道感染發(fā)作；③妊娠哺乳婦女。

1.2.4一般資料 納入2018年1月—2019年1月武漢市第三醫(yī)院呼吸內(nèi)科符合標(biāo)準(zhǔn)患者共120例，用隨機數(shù)字表分入3組，其中孟魯司特鈉咀嚼片治療組男女性別比25/15，平均年齡(39.6±5.6)歲，病程(1.69±0.13)年；止咳定喘湯治療組性別比24/16，平均年齡(40.2±6.2)歲，病程(1.71±0.11)年，止咳定喘湯聯(lián)合孟魯司特治療組性別比26/14，平均年齡(39.9±5.8)歲，病程(1.70±0.12)年。

本研究已通過醫(yī)院倫理委員會并簽署知情同意書(倫理號：武三醫(yī)倫KY2018-023)。

1.2方法 孟魯司特鈉咀嚼片組：口服孟魯司特鈉咀嚼片(杭州默沙東，每片10 mg，每盒5片，批準(zhǔn)文號：3084875)，10 mg，每晚睡前嚼服1次，連續(xù)服用3個月。

止咳定喘湯組：予以止咳定喘湯：白果、麻黃、半夏、款冬花桑白皮各9 g，蘇子、黃芩各6 g，杏仁4.5 g，甘草3 g，加水煎煮，去渣后濃縮至2.15 g·mL-1。密封，4 ℃保存，為我院制劑室配置。每次50 mL，每天3次。連續(xù)服用3個月。

止咳定喘湯聯(lián)合孟魯司特治療組：采用止咳定喘湯(每次 50 ml，每日3次)聯(lián)合孟魯司特治療(10 mg，睡前嚼服1次)，治療過程按照單獨孟魯司特鈉咀嚼片和單獨止咳定喘湯的治療方法操作。

1.3評價指標(biāo)

1.3.1肺功能測試 采用Vmax 229 型肺功能儀(美國 CareFusion)檢測所有受試對象的肺通氣功能，獲得流量-容積曲線。常規(guī)進行3次操作，取最大值。主要觀察指標(biāo)是第一秒用力呼氣容積(FEV1)，F(xiàn)EV1占用力肺活量(FVC)百分比(FEV1/FVC)和 FEV1占預(yù)計值百分比(FEV1%/Pred)。FEV1改善率 =(吸藥前FEV1-吸藥后FEV1)/吸藥前FEV1×100%。

1.3.2呼出氣一氧化氮(FeNO)測定 采用NIOX VERO儀器(Aerocrine瑞典愛瑞科)，按照美國胸科學(xué)會(ATS)及歐洲呼吸學(xué)會(ERS)推薦關(guān)于FeNO測定質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)操作，呼氣流速設(shè)定為50 mL·s-1。

1.3.3采用ACT、AQLQ評分表來評價患者生活質(zhì)量及哮喘癥狀控制 ACT評分(哮喘控制測試)[8]，一共五個問題，每個問題分值是1～5分，25分提示在過去4周內(nèi)，患者的哮喘已得到完全控制。20～24分提示接近目標(biāo)，在過去4周內(nèi)，患者哮喘得到明顯控制，但控制不徹底。低于20分提示沒有達到目標(biāo)，在過去4周內(nèi)，患者哮喘沒有完全控制。

AQLQ評分(成人哮喘生命質(zhì)量評分表)[9](5分制)：本表共有35條項目，包括活動受限(60分)，哮喘癥狀(40分)，心理狀況(25分)，對刺激原的反應(yīng)(25分)，對自身健康的關(guān)心(20分)。按5分制評分，1分為最差，5分為最好。

1.3.4不同治療方法在患者治療前后炎癥因子水平的檢測 所有患者在治療前及治療后1個月、3個月、半年后分別空腹靜脈采血后在室溫靜置20 min，低溫離心(美國Thermo，10 ℃，Rcf 3×103g，20 min)，分離血清于試管中置-70 ℃保存。檢測時取血清檢測白細胞介素1β(IL-1β)、IL-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、血清免疫球蛋白E(IgE)水平。試劑盒均由專業(yè)生物公司提供，實驗檢測過程按照說明書操作。

2 結(jié)果

2.1不同治療方法組患者炎癥因子和炎癥水平的差異比較 治療前止咳定喘湯聯(lián)合孟魯司特組與孟魯司特鈉咀嚼片組、止咳定喘湯組血清IL-1β、IL-6、TNF-α、IgE均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，3組血清炎癥指標(biāo)均較治療前下降(t=35.404，P=0.000；t=24.645，P=0.000；t=25.024，P=0.000；t=35.33，P=0.000；t=30.477，P=0.000；t=31.846，P=0.000；t=22.375，P=0.000；t=17.640，P=0.000；t=17.256，P=0.000；t=31.094，P=0.000；t=27.430，P=0.000；t=27.160，P=0.000)。此外，止咳定喘湯聯(lián)合孟魯司特治療組患者的血清IL-1β、IL-6、TNF-α、IgE水平均明顯低于分別單獨治療組，各組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=6.321，P=0.000；F=5.541，P=0.000；F=5.264，P=0.000；F=5.984，P=0.000)。見表1。

2.23組患者的肺功能和FeNO差異性比較 孟魯司特鈉咀嚼片治療組、止咳定喘湯治療組及止咳定喘湯聯(lián)合孟魯司特治療組患者的肺功能改善比較。治療后止咳定喘湯聯(lián)合孟魯司特治療組的肺功能指標(biāo)FEV1、FEV1/FVC、FEV1%Pred、FEV1改善率明顯高于孟魯司特鈉咀嚼片治療組和止咳定喘湯治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=4.321，P=0.000；F=4.541，P=0.000；F=4.654，P=0.000；F=3.598，P=0.000)，而聯(lián)合治療組FeNO較分別單獨治療組均下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=5.984；P=0.001)。見表2。

2.3不同治療方法組患者的的ACT評分和AQLQ評分 治療前，3組之間患者的ACT評分和AQLQ評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=0.121，P=0.698；F=0.214，P=0.589)。治療后，止咳定喘湯聯(lián)合孟魯司特治療組患者的ACT評分和AQLQ評分較孟魯司特鈉咀嚼片治療、止咳定喘湯治療組均上升(F=3.659，P=0.000；F=4.541，P=0.000)。

3 討論

咳嗽變異性哮喘與氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性和氣道重塑相關(guān)，并且以嗜酸性粒細胞(EOS)為主的多種炎癥因子如IL-1、IL-6、TNF-α等被證明參與了CVA的發(fā)病過程[10-13]。中醫(yī)認(rèn)為以咳嗽為唯一主癥，故將其歸為“咳嗽病”診治范疇，發(fā)病大抵責(zé)之于“外感”“內(nèi)傷”兩方面。

止咳定喘湯是主治風(fēng)熱內(nèi)蘊之哮喘癥。本方證因素體多痰，又感風(fēng)寒，肺氣壅閉，不得宣降，郁而化熱所致。癥見哮喘咳嗽，痰多色黃，質(zhì)稠不易咯出等。治宜宣肺降氣，止咳平喘，清熱祛痰，方用麻黃宣肺平喘，白果斂肺定喘而祛痰，共為君藥，一散一收，既可加強平喘之功，又可防麻黃耗散肺氣，蘇子、杏仁、半夏、款冬花降氣平喘，止咳祛痰，共為臣藥，桑白皮、黃芩清泄肺熱，止咳平喘，共為佐藥，甘草調(diào)和諸藥為使，諸藥合用，使肺氣宣降，痰熱得清，風(fēng)寒得解，則喘咳痰多諸癥自除。

表1 三組治療前后炎癥指標(biāo)比較

組別治療前IgE/(U·mL-1)IL-1βIL-6(ng·L-1)TNF-α/(pg·mL-1)止咳定喘湯聯(lián)合孟魯司特組252.2±12.382.3±12.558.6±13.685.6±12.5孟魯司特鈉咀嚼片組256.3±16.383.2±12.658.1±12.585.9±12.3止咳定喘湯組256.3±16.983.5±12.758.4±12.985.8±12.4組別治療后IgE/(U·mL-1)IL-1βIL-6(ng·L-1)TNF-α/(pg·mL-1)止咳定喘湯聯(lián)合孟魯司特組151.2±13.211.3±2.310.3±1.222.3±1.1孟魯司特鈉咀嚼片組175.3±12.921.3±2.522.6±2.432.3±1.2止咳定喘湯治療組165.3±15.618.6±2.222.6±2.432.3±1.2F值6.3215.5415.2645.984P值0.000①0.000①0.000①0.000①

①P<0.05。

①P<0.05.

表2 三組治療前后肺功能及FeNO比較

組別治療前FEV1/LFEV1/FVCFEV1%PredFEV1改善率%FeNO/(pg·mL-1)止咳定喘湯聯(lián)合孟魯司特組1.15±0.1522.3±2.583.6±12.523.6±1.985.6±12.5孟魯司特鈉咀嚼片組1.16±0.1423.2±2.683.5±13.623.5±2.685.9±12.3止咳定喘湯組1.14±0.1323.5±2.783.4±13.523.4±3.585.8±12.4組別治療后FEV1/LFEV1/FVCFEV1%PredFEV1改善率%FeNO/(pg·mL-1)止咳定喘湯聯(lián)合孟魯司特組1.65±0.3245.6±9.370.3±11.211.2±1.122.3±1.1孟魯司特鈉咀嚼片組1.23±0.5435.1±5.675.6±12.419.2±1.232.3±1.2止咳定喘湯組1.44±0.3238.6±2.0 80.6±12.415.2±1.332.3±1.2F值 4.321 4.541 4.654 3.598 5.984P值 0.000① 0.000① 0.000① 0.000① 0.000 8①

①P<0.05。

①P<0.05.

研究通過臨床觀察的方式，以CVA患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α、IgE、FeNO及肺功能等為指標(biāo)，并結(jié)合ACT、AQLQ評分表觀察止咳定喘湯聯(lián)合孟魯司特的臨床療效，同時探討中藥在臨床中的治療優(yōu)勢。本研究結(jié)果顯示，采用止咳定喘湯聯(lián)合孟魯司特治療CVA顯著降低了IL-1β、IL-6、TNF-α水平，可以很好緩解患者的炎癥反應(yīng)，免疫蛋白和肺功能得到提高，患者的炎性反應(yīng)得到顯著改善，而且患者的免疫能力和肺功能得到改善，ACT評分、AQLQ評分的提高明顯顯示患者的哮喘癥狀改善，證實患者的哮喘癥狀得到明顯緩解。因此止咳定喘湯聯(lián)合孟魯司特治療CVA可以明顯提高患者的臨床療效。

綜上所述，CVA發(fā)病機制復(fù)雜，涉及炎癥反應(yīng)，進一步影響患者的肺功能，導(dǎo)致患者病情復(fù)雜，單一藥物治療很難得到控制，止咳定喘湯聯(lián)合孟魯司特治療CVA可以有效的緩解患者的炎癥反應(yīng)，增強免疫力，改善患者的肺功能，很好地控制CVA發(fā)作。