白細胞介素10及其受體基因突變所致極早期炎性腸病的臨床及影像表現

張天月， 龔英， 季敏， 楊賓， 喬中偉

隨著胃腸鏡技術的普及和對于炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)認識水平的提高，研究顯示近幾十年兒童IBD的發病率逐年上升[1]。極早發炎性腸病(very early onset IBD，VEO-IBD)指小于6歲發病的炎癥性腸病[2]，約占兒童IBD的4%～15%[3]。IBD病因及發病機制尚未完全明確，目前認為是由環境、遺傳等多種因素導致腸道黏膜免疫系統異常反應的結果[4]；相比于成人和兒童IBD患者，遺傳因素在VEO-IBD的起病中占主導因素[5]。目前國內尚無對VEO-IBD影像表現的相關文獻報道，本文回顧性分析了本院收治的19例確診由白細胞介素(Interleukin，IL)-10基因及IL-10R基因突變導致的VEO-IBD患兒的臨床及影像學表現，旨在進一步提高對本病的認識。

材料與方法

1.一般資料

搜集2012年1月-2017年12月經本院臨床確診的19例因IL-10基因及IL-10R基因突變導致的VEO-IBD患兒的臨床及影像學資料，其中男9例，女10例。18例患者進行了腹部X線檢查，所有病例進行了腹部CT增強檢查。10例患者進行了結腸鏡檢查。

2.檢查及評估方法

X線平片檢查Kodak DR 7500機，常規攝腹部正、側位片。CT檢查使用GE Light Speed 64層螺旋CT掃描儀。檢查前給予患兒0.5 mL/kg的10%水合氯醛溶液口服或灌腸。患者取仰臥位，行腹部CT平掃和增強掃描，檢查范圍自膈頂緣至恥骨聯合下緣。掃描參數：80～100 kV，80～110 mAs，層厚5 mm，螺距1.375。增強掃描對比劑采用碘海醇注射液(300 mg I/mL)，劑量1.5～2.0 mL/kg，延遲時間為50～60 s。

3.圖像分析

所有CT原始數據圖像均在AW4.3工作站上進行后處理，采用多平面重組、容積再現和最大密度投影技術進行圖像重組。所有影像學資料由兩位臨床經驗豐富的兒科放射科醫師獨立讀片，觀察病變累及腸道范圍、腸壁厚度、強化程度、周圍腸系膜、淋巴結和腸系膜血管受累情況及并發癥。意見不一致時通過協商達成一致意見。

結 果

1.臨床資料

19例中男9例，女10例，男女比例為9/10。發病年齡為生后1天至7個月，其中11例在新生兒期發病，6例于出生后1至3個月內發病，2例于3個月以后發病。

本組患兒均有消化道癥狀，主要為腹瀉(17例，89.5%)和便血(9例，47.4%)；16例患兒有腸外表現，主要包括發熱(12例，63.2%)、皮疹(9例，47.4%)和口腔潰瘍(9例，47.4%)。15例患兒有并發癥，其中肛周膿腫及瘺管形成14例(73.7%)、消化道穿孔4例(22.2%)和腸梗阻1例(5.3%)。

10例患兒于我院進行結腸鏡檢查，內鏡下顯示所有患兒直腸均受累，8例累及多節段結腸，1例累及多節段結腸和末端回腸。

本組患兒共有12例進行干細胞移植治療，其中11例移植成功；接受移植術的患兒中有3例在術前行回腸造瘺術，其中2例造瘺術前發生消化道穿孔。未進行移植治療的7例患兒中有3例進行手術治療，其中2例發生消化道穿孔并分別行回腸造瘺術加腸切除術和單純回腸造瘺術，1例行回腸造瘺術；4例隨訪觀察。

2.影像學表現

18例行腹部X線檢查，其中13例表現為腸道動力性改變，1例表現為小腸梗阻，4例有消化道穿孔。

19例行腹部CT增強檢查的患者中，18例(94.7%)有結腸子和直腸炎性病變，主要表現為腸壁增厚伴腸壁明顯強化(圖1)；1例(5.3%)表現為小腸低位梗阻(圖2)。腸外表現包括腸系膜水腫11例(57.89%)，腸系膜血管增生9例(47.4%)，腸系膜淋巴結增多7例(36.84%)，蜂窩織炎4例(21.1%)，肛周膿腫和瘺管形成4例(21.1%)(圖3)，腸腔狹窄5例(26.3%)，脂肪肝5例(26.3%)。

10例患者同時有結腸鏡和CT檢查資料，CT與結腸鏡檢查結果相比，診斷敏感度為100.0%，特異度為90.0%。

討 論

1.病因

相比于成年發病的IBD，兒童時期起病的IBD因發病年齡早，外部環境暴露時間有限，提示宿主遺傳在VEO-IBD發病中起重要作用。研究顯示VEO-IBD患兒多可見單基因缺陷[6-7]， 2009年Glocker等[8]首先報道了IL-10受體(IL-10R)突變所致的VEO-IBD。IL-10通過限制促炎性細胞因子如腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-1、IL-6和IL-12等的分泌來限制和終止免疫應答，并可控制巨噬細胞、T淋巴細胞和B淋巴細胞的分化、增殖，在維持免疫系統平衡中起到重要作用[7]。據文獻報道，VEO-IBD患兒中有IL-10基因及其受體基因突變者發病年齡較小，平均為5.0個月，而無基因突變者平均發病年齡為14.7個月[9]，本組中有11例患兒在新生兒期發病。

2.臨床表現及治療方案

VEO-IBD患兒的腸道病變以結腸和直腸為主[4]，常見的臨床表現為腹瀉和黏液血便[5]；而相對年長的兒童IBD病變部位以末端回腸為主[10]。本組所有病例病變均累及直腸，90%的病例累及多節段結腸，僅1例回盲部受累。文獻報道，IL-10及其受體的基因突變導致IL-10負反饋調節受阻，IL-10通路信號傳導障礙，導致促炎性細胞因子的表達增高，使患兒腸道出現頑固的難治性高免疫炎癥反應[7]。在IL-10通路的免疫調節異常情況下，正常的腸道菌群抗原也會誘發嚴重的腸道炎癥反應[9]，這可能是VEO-IBD多表現為直腸和結腸病變的原因之一。內鏡檢查可見嚴重的結腸炎癥，表現為淺表及深部潰瘍，累及范圍為直腸至右半結腸，病變呈跳躍性、鋪路石樣改變；病理組織學表現以上皮內肉芽腫、黏膜層單核細胞浸潤及隱窩膿腫為特點[11]。病變腸道的主要CT表現為腸壁節段性增厚伴明顯強化，可見周邊腸系膜水腫、血管增生及淋巴結增大。

IL-10及其受體突變所致IBD的患兒，肛周病變更多見，以肛裂、肛周膿腫及瘺管形成為突出表現[11-13]。亦有文獻報道患兒出現腸-皮膚瘺和直腸-陰道瘺[13]。本組病例中有6例出現肛周膿腫，16例有瘺管形成，其中直腸-會陰瘺9例、肛瘺5例、直腸-陰道瘺1例和直腸-尿道瘺1例。在本組患兒的CT檢查中并沒有完全顯示這些瘺管，分析原因，可能與未做腸道準備、瘺管細小和CT對于瘺管顯示的敏感性有限等原因有關。

值得注意的是，本組5例患兒CT發現有腸腔狹窄，1例發生腸梗阻。腸壁增厚是IBD最常見的影像學表現，病變腸段的腸壁明顯增厚可導致腸管僵硬和狹窄段的形成，顯著狹窄可引起腸梗阻。本組亦有4例患兒出現消化道穿孔，這可能是因為患兒年齡小，腸壁組織相對薄弱，對嚴重的腸道炎癥耐受性差，容易發生穿孔。

與年長兒童有所不同，VEO-IBD患兒的腸外表現多見。腸道炎癥可導致反復發熱、感染，免疫功能紊亂者還常見口腔潰瘍，病情嚴重和發病年齡小的特點使患兒常見生長發育遲緩和營養不良[14]。本研究中發現部分患兒出現脂肪肝。有IL-10及其受體基因突變的患兒還可見皮膚濕疹，IL-10超家族信號通路的障礙會影響皮膚免疫功能的調控，可能是患兒產生皮疹的主要原因[15]。

圖2 患兒，男，3個月，出生后第8天出現口腔潰瘍、1月余出現反復發熱。a)腹部側位片顯示中上腹部腸道擴張，可見數個液平，提示小腸低位梗阻，膈下可見游離氣體(箭)，提示消化道穿孔；b)腹部CT增強冠狀面圖像，顯示部分腸道擴張、積液(箭)。 圖3 患兒，男，14個月，生后5天后出現腹瀉、血便，行腹部CT增強掃描。a)矢狀面圖像上顯示直腸和乙狀結腸的腸壁明顯增厚，并有異常強化(箭)；b)多平面重組圖像，顯示直腸和乙狀結腸周圍腸系膜血管增生，直腸局部狹窄(箭)并經內鏡證實，可見臍疝；c)盆腔橫軸面圖像，顯示膀胱下方直腸前方異常強化灶(箭)，內鏡證實為直腸-尿道瘺。

VEO-IBD對傳統藥物治療如激素、5-氨基水楊酸、免疫抑制劑及生物制劑等的反應不佳，移植治療是有效的治療方法[16-17]。本組中12例患兒進行了移植治療，11例取得臨床緩解。對于那些腸道炎癥嚴重且持續的患兒，可選擇部分結腸或結腸次全切除術、回腸造瘺術等以暫時控制腸道局部炎癥反應[18]。Murugan等[19]報道，接受手術治療患兒的平均年齡為24個月。本組病例中有6例接受了回腸造瘺術，2例行腸道部分切除術，均有效緩解了腸道癥狀。

3.影像學檢查

本組病例中腹部X線檢查顯示72.2%的患兒可見腸道動力性改變，提示患兒腸動力增加，但這一征象缺乏特異性，無法作為診斷依據。但是，隨訪中我們發現4例患兒發生消化道穿孔，1例患兒出現腸梗阻，所以筆者認為腹部X線檢查操作簡便，可作為隨訪手段用于檢出嚴重的腸道并發癥。

CT小腸成像是評估IBD的主要影像學方法之一。CT小腸成像發現活動性炎癥性腸病的診斷準確性很高，據報道其敏感度可達86%～100%，特異度達62%～100%[20]。本組中CT檢查發現18例(18/19)患兒有直腸和結腸的炎性病變。在進行了結腸鏡檢查的10例患兒中，CT與結腸鏡結果相比，診斷敏感度為100.0%，特異度為90.0%。但由于本組病例均為較小的嬰兒，檢查前需要鎮靜處理，故CT檢查前均未進行特殊的腸道準備，因而對腸壁增厚和病變累及范圍的診斷準確性有一定影響。MRI檢查相比CT檢查具有無電離輻射、可行DWI等功能成像的優點，有助于評估青少年及成人炎癥性腸病的活動性[21]，可能更適合于VEO-IBD的早期發現和長期隨訪，但MRI檢查時間較長，容易產生移動偽影，對于VEO-IBD的MR腸道成像檢查，我們正在探索和研究中。

綜上所述，IL-10及其受體突變所致VEO-IBD發病年齡早，主要累及直腸和結腸，主要臨床表現為遷延難治性腹瀉和黏液血便，常合并肛周病變，腸外病變多樣。CT檢查能良好地顯示腸道病變及其范圍，與腸鏡檢查的符合率高，特別適用于不耐受腸鏡檢查的患兒；CT檢查亦能同時顯示腸外改變和并發癥，有助于病情的評估。