血清sTREM-1對下肢動脈硬化閉塞癥支架植入術后血管再狹窄的預測價值

周欣峰，戚韶紅，周俊文，黃淥，莊舜玖

復旦大學附屬華東醫院，上海200040

下肢動脈硬化閉塞癥(LASO)是由于下肢動脈粥樣硬化斑塊形成，引起下肢動脈狹窄甚至閉塞，進而導致肢體慢性缺血的一種疾病，臨床主要表現為患肢發涼、麻木、間歇性跛行和靜息痛等，嚴重者甚至出現肢體缺血性潰瘍和壞疽等[1,2]。支架植入術能夠有效重建血運，疏通閉塞血管，具有創傷小、恢復快、效果好等優點，是臨床治療LASO的主要手段。但有研究報道，LASO支架植入術后血管再狹窄的發生率為40%～60%，嚴重影響治療效果，并增加二次手術的風險[3]。因此，尋找LASO支架植入術后血管再狹窄的危險因素并積極干預，成為近年研究的熱點。支架植入術后血管再狹窄的發生機制非常復雜，目前尚未完全闡明。有研究認為，血管內皮細胞損傷和炎癥反應是血管再狹窄的始動因素，血管新生內膜過度增生是其中心環節[4]。可溶性髓系細胞觸發受體1(sTREM-1)是由中性粒細胞、巨噬細胞、單核細胞等合成并分泌的跨膜糖蛋白。有研究發現，機體組織損傷可刺激sTREM-1活化，誘導單核-巨噬細胞等炎癥細胞分泌多種炎癥因子，炎癥級聯反應進一步擴大，引起心肌肥厚和纖維化，最終導致心室重構[5]。但目前關于血清sTREM-1與LASO支架植入術后血管再狹窄關系的研究較少。為此，本研究探討了血清sTREM-1對LASO支架植入術后血管再狹窄的預測價值。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2015年2月～2018年2月在復旦大學附屬華東醫院接受支架植入術的LASO患者206例。所有患者具有LASO典型的臨床表現，如肢體疼痛、間歇性跛行或伴有不同程度下肢潰瘍和壞疽，經下肢CT血管造影確診為LASO[6]。納入標準：①符合LASO診斷標準；②年齡≥18歲；③接受支架植入術治療；④術后規律抗血小板聚集藥物治療；⑤臨床病歷資料完整；⑥隨訪至少持續1年。排除標準：①存在支架植入術禁忌證者；②心、肝、腎等重要臟器嚴重功能不全者；③合并可能引起血管狹窄的疾病者，如梅毒、大動脈炎等；④合并惡性腫瘤、精神疾病、自身免疫性疾病或急慢性炎癥反應性疾病者；⑤凝血功能異常者；⑥妊娠期或哺乳期女性。所有患者接受支架植入術后通過門診、電話等形式定期隨訪，隨訪時間至少持續1年。隨訪期間，根據下肢動脈超聲檢查是否發生血管再狹窄[6]，將患者分為再狹窄組79例、未狹窄組127例。本研究經復旦大學附屬華東醫院醫學倫理委員會批準，患者或其家屬知情同意。

1.2 治療方法 所有患者由同一團隊完成支架植入術。常規局部麻醉，健側股動脈行Seldinger法穿刺，通過患肢血管造影確定血管狹窄位置、范圍和程度，同時判斷側支的血液循環和流出道狀態，采用經皮球囊擴張血管成形術治療病變部位血管并予支架固定，支架需覆蓋全部病變部位，使血管管腔狹窄≤10%，未出現手術并發癥且未留下明顯夾層即可判定手術成功。手術過程中皮下注射普通肝素3 000～5 000 U，術后6個月內口服氯吡格雷75 mg/d，術后長期口服阿司匹林100 mg/d。同時，術后常規口服抗血小板聚集藥物、他汀類調脂藥、ACEI類藥物等。

1.3 臨床資料收集 采集所有患者入院時人口學資料，包括性別、年齡、BMI、吸煙史、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、冠心病史及血壓(收縮壓、舒張壓)。

術前采集所有患者空腹肘靜脈血3 mL，3 000 r/min離心10 min，離心半徑為10 cm，留取上層血清，-80 ℃冰箱保存，待標本成批。采用全自動酶免分析儀、ELISA法檢測血清sTREM-1。采用全自動生化分析儀檢測空腹血糖(FPG)、TC、TG、HDL-C、LDL-C。其中，FPG檢測采用葡萄糖氧化酶法，TC、TG、HDL-C、LDL-C檢測采用生化法。

術前采用超聲測量下肢血管病變長度，觀察雙側下肢血管病變、下肢血管完全閉塞情況，并統計相應例數。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較 人口學資料共納入10個因素。再狹窄組男43例、女36例，年齡(57.83±6.29)歲，BMI(23.85±1.72)kg/m2，有吸煙史35例、高血壓史49例、糖尿病史26例、高脂血癥史51例、冠心病史33例，收縮壓(134.05±12.49)mmHg、舒張壓(87.22±5.31)mmHg；未狹窄組男61例、女66例，年齡(56.22±7.18)歲，BMI(22.90±1.93)kg/m2，有吸煙史22例、高血壓史55例、糖尿病史25例、高脂血癥史63例、冠心病史20例，收縮壓(131.24±13.58)mmHg、舒張壓(86.39±6.22)mmHg。兩組BMI及有吸煙史、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、冠心病史例數比較P均<0.05，性別、年齡、BMI、收縮壓、舒張壓比較P均>0.05。

兩組實驗室檢查資料共納入6個因素。再狹窄組FPG為(7.56±1.20)mmol/L，TC為(4.67±0.89)mmol/L，TG為(1.32±0.64)mmol/L，HDL-C為(1.08±0.29)mmol/L，LDL-C為(2.97±0.95)mmol/L，sTREM-1為(322.64±98.51)ng/L；未狹窄組FPG為(7.22±1.26)mmol/L，TC為(4.71±0.93)mmol/L，TG為(1.38±0.61)mmol/L，HDL-C為(1.11±0.32)mmol/L，LDL-C為(2.67±1.00)mmol/L，sTREM-1為(237.95±92.16)ng/L。兩組LDL-C、sTREM-1比較P均<0.05，FPG、TC、TG、HDL-C比較P均>0.05。

下肢病變資料共納入3個因素。再狹窄組下肢血管病變長度(8.24±2.34)cm，雙側下肢血管病變24例，下肢血管完全閉塞38例；未狹窄組下肢血管病變長度(6.38±2.07)cm，雙側下肢血管病變19例，下肢血管完全閉塞42例。兩組下肢血管病變長度及雙側下肢血管病變、下肢血管完全閉塞例數比較P均<0.05。

2.2 LASO支架植入術后血管再狹窄的危險因素分析 以支架植入術后是否發生血管再狹窄為因變量(再狹窄=1，非再狹窄=0)，以單因素分析中有統計學差異的變量為自變量，建立多因素非條件Logistic回歸模型，回歸過程采用后退法納入和剔除自變量(α入=0.05，α出=0.10)。結果顯示，高血壓史、高脂血癥史、冠心病史，血清sTREM-1及下肢血管病變長度、下肢血管完全閉塞是LASO支架植入術后血管再狹窄的獨立危險因素(P均<0.05)。見表1。

表1 LASO支架植入術后血管再狹窄危險因素的Logistic回歸分析結果

2.3 血清sTREM-1預測LASO支架植入術后血管再狹窄的效能分析 采用ROC曲線評估血清sTREM-1預測LASO支架植入術后血管再狹窄的效能，結果顯示，血清sTREM-1預測LASO支架植入術后血管再狹窄的曲線下面積為0.939(95%CI：0.901～0.978)，其cut off值為289.51 ng/L，此時其預測LASO支架植入術后血管再狹窄的敏感性為86%、特異性為93%、準確性為89%。見圖1。

圖1 血清sTREM-1預測LASO支架植入術后血管再狹窄的ROC曲線

3 討論

LASO是一種繼冠狀動脈、頸動脈粥樣硬化性疾病之后常見的動脈血管疾病，如治療不及時有可能截肢而致殘。在血管內植入支架重建動脈血流通道是改善LASO病情、促進患者預后的重要措施[7,8]。但有研究報道，LASO支架植入術后易發生血管再狹窄，這是影響治療效果的重要原因之一[9]。支架植入術后血管再狹窄分為早期再狹窄和中晚期再狹窄。早期再狹窄一般發生于術后1個月內，形成原因主要是抗血小板藥物應用不規范或手術操作不合理等；中晚期再狹窄一般發生于術后1個月至術后1年，形成原因主要是血管內膜增生或血栓形成等[10,11]。中晚期再狹窄是目前臨床研究的熱點，但其具體形成機制尚未完全闡明。馬強等[12]研究報道，支架植入后刺激血管內皮，導致血管內皮細胞過度增殖，是支架植入術后血管再狹窄的病理生理基礎。

髓系細胞觸發受體1(TREM-1)是由中性粒細胞、巨噬細胞、單核細胞等合成并分泌的跨膜糖蛋白，通過與其配體結合激活酪氨酸激酶受體，傳遞活化信號使T細胞核因子等轉錄因子活化，促進炎癥細胞釋放炎癥因子，繼而放大炎癥級聯反應[13，14]。sTREM-1是TREM-1的可溶性形式，當機體出現感染時，其與跨膜蛋白結合可促進白細胞介素、腫瘤壞死因子等炎癥細胞因子合成和釋放，增強全身炎癥反應[15]。仇正鋒等[16]研究發現，sTREM-1能夠參與呼吸機相關肺炎的發生、發展，可作為呼吸機相關肺炎診斷和預后判斷的血清生化指標。符家傳等[17]研究表明，sTREM-1可作為評估膿毒癥病情程度的生物學指標。Rao等[18]研究表明，sTREM-1可激活并促使骨髓單核細胞不斷分化，使局部單核細胞-巨噬細胞釋放大量炎癥細胞因子，從而促進動脈粥樣硬化形成；同時，sTREM-1還能降低粥樣硬化斑塊的穩定性，使斑塊破裂、脫落，加速動脈粥樣硬化，并導致心室重構。但目前關于血清sTREM-1與LASO支架植入術后血管再狹窄關系的研究較少。

本研究在單因素分析中納入人口學資料10個因素、實驗室檢查資料6個因素、下肢病變資料3個因素。在人口學資料中，兩組BMI及有吸煙史、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、冠心病史例數比較差異均有統計學意義；在實驗室檢查資料中，兩組LDL-C、sTREM-1比較差異均有統計學意義；在下肢病變資料中，兩組下肢血管病變長度及雙側下肢血管病變、下肢血管完全閉塞例數比較差異均有統計學意義。提示上述有統計學差異的因素可能與LASO支架植入術后血管再狹窄形成有關。為進一步排除混雜因素的影響，采用多因素非條件Logistic回歸模型進行分析。結果發現，有高血壓史的LASO患者支架植入術后血管再狹窄的發生風險是無高血壓史患者的1.586倍，其原因可能是在高血壓狀態下，血流動力學改變引起血管內皮損傷，刺激炎癥細胞因子釋放，加速動脈粥樣硬化形成，促進血管再狹窄形成；有高脂血癥史的LASO患者支架植入術后血管再狹窄的發生風險是無高脂血癥史患者的2.469倍，其原因是體內血脂變化會使大量脂類成分在血管內沉積并形成泡沫細胞，促進動脈粥樣硬化形成，誘發血管再狹窄形成；有冠心病史的LASO患者支架植入術后血管再狹窄的發生風險是無冠心病史患者的2.079倍，故有冠心病史的LASO患者要重點關注，定期隨訪；血清sTREM-1水平升高是LASO支架植入術后血管再狹窄的獨立危險因素，血清sTREM-1水平每增加50 ng/L，血管再狹窄的發生風險增加1.807倍，其原因可能是血清sTREM-1水平升高能夠引起炎癥細胞因子大量釋放，加速血管內皮損傷，導致血管內皮細胞過度增殖，同時血清sTREM-1水平升高還可引起脂代謝紊亂，細胞內脂質大量蓄積并形成泡沫細胞，引起動脈粥樣硬化，誘導血管再狹窄形成；下肢血管病變長度和下肢血管完全閉塞亦為LASO支架植入術后血管再狹窄的獨立危險因素，提示LASO病情程度越重，支架植入術后血管再狹窄的發生風險越高，故臨床需要早期評估LASO病情程度并積極干預，以減少支架植入術后血管再狹窄的發生風險。本研究通過ROC曲線評估了血清sTREM-1對LASO支架植入術后血管再狹窄的預測價值，結果發現血清sTREM-1預測LASO支架植入術后血管再狹窄的曲線下面積為0.939，其cut off值為289.51 ng/L，此時其預測LASO支架植入術后血管再狹窄的敏感性為86%、特異性為93%、準確性為89%，提示血清sTREM-1對LASO支架植入術后血管再狹窄具有較好的預測價值。

綜上所述，血清sTREM-1是LASO支架植入術后血管再狹窄的獨立危險因素，有望成為預測LASO支架植入術后血管再狹窄的血清生化指標。但由于本研究為單中心回顧性研究，所得結論僅為血清sTREM-1與LASO支架植入術后血管再狹窄的因果推斷，今后尚需開展隊列研究進一步探討血清sTREM-1在LASO支架植入術后血管再狹窄過程中的作用機制。