丁苯酞配伍尤瑞克林與配伍普羅布考治療進(jìn)展性腦梗死臨床效果比較

劉嘯，張磊，陶偉

聊城市第二人民醫(yī)院，山東聊城252600

腦梗死是由各種原因所致的局部腦組織血液供應(yīng)障礙，導(dǎo)致腦組織缺血缺氧性病變壞死，進(jìn)而產(chǎn)生臨床上對(duì)應(yīng)的神經(jīng)功能缺失表現(xiàn)。進(jìn)展性腦梗死是腦梗死常見(jiàn)的臨床亞型，占全部腦梗死的26%～43%。進(jìn)展性腦梗死具有病情重、致殘率和致死率較高等特征，如不及時(shí)有效治療，可造成不可逆的神經(jīng)功能缺失，嚴(yán)重者甚至危及生命[1，2]。丁苯酞是新型抗腦缺血藥物，可通過(guò)改善微循環(huán)等途徑阻斷腦缺血所致的腦損傷，是目前臨床治療進(jìn)展性腦梗死的常用藥物。普羅布考是一種氧離子捕捉藥和斷鏈抗氧化藥，在減少自由基形成和抗氧化方面具有一定效果。研究表明，丁苯酞配伍普羅布考能夠明顯改善急性腦梗死患者血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[3]。尤瑞克林是我國(guó)自主研發(fā)的一種Ⅰ類新藥，具有改善急性腦梗死后病灶周?chē)⒀h(huán)、促進(jìn)缺血半暗區(qū)側(cè)支循環(huán)的開(kāi)放與建立、抑制缺血再灌注損傷等作用。研究表明，丁苯酞配伍尤瑞克林亦能明顯促進(jìn)急性腦梗死患者神經(jīng)功能恢復(fù)[4]。但丁苯酞配伍普羅布考與配伍尤瑞克林治療進(jìn)展性腦梗死，究竟哪一種配伍方案臨床效果更好，臨床研究甚少。為此，本研究比較了丁苯酞配伍尤瑞克林與配伍普羅布考對(duì)進(jìn)展性腦梗死的治療效果，旨在為臨床選擇進(jìn)展性腦梗死最佳治療方案提供依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年12月～2018年7月聊城市第二人民醫(yī)院收治的進(jìn)展性腦梗死患者136例。所有患者符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)病后局限性腦缺血和神經(jīng)功能缺失癥狀逐漸進(jìn)展，呈階梯式加重，可持續(xù)6 h至數(shù)天。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合進(jìn)展性腦梗死臨床診斷，并經(jīng)頭顱CT或MRI掃描確診；②發(fā)病72 h內(nèi)就診；③神經(jīng)功能損傷呈階梯式惡化。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并腦出血者；②合并血液系統(tǒng)、代謝性或感染性疾病者；③合并惡性腫瘤者；④合并心、肝、腎等重要臟器嚴(yán)重疾病者；⑤有神經(jīng)或精神疾病史者；⑥近1個(gè)月內(nèi)接受可能影響本研究結(jié)果藥物治療者；⑦對(duì)本研究藥物過(guò)敏者。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為尤瑞克林組、普羅布考組，每組68例。尤瑞克林組男45例、女23例，年齡40～75(64.12±9.24)歲，發(fā)病至入院時(shí)間3～47(21.06±4.35)h，合并高血壓41例、高血脂18例；普羅布考組男47例、女21例，年齡41～75(63.56±9.08)歲，發(fā)病至入院時(shí)間4～45(20.92±4.28)h，合并高血壓38例、高血脂19例。兩組臨床資料具有可比性。本研究經(jīng)聊城市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或其家屬知情同意。

1.2 治療方法 所有研究對(duì)象入院后給予吸氧、脫水降顱壓、抗血小板聚集、改善微循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)支持等常規(guī)治療，并給予控制血壓、調(diào)節(jié)血脂等對(duì)癥處理。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，普羅布考組靜脈滴注丁苯酞氯化鈉注射液100 mL(丁苯酞25 mg：氯化鈉0.9 g)，50～90 min滴完，同時(shí)口服普羅布考片0.5 g，2次/d；尤瑞克林組采用丁苯酞聯(lián)合尤瑞克林治療，丁苯酞的用量和用法同普羅布考組，注射用尤瑞克林0.15 PNA溶于0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，60～90 min滴完，1次/d。兩組均連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)[5]評(píng)分 兩組治療前后采用NIHSS評(píng)分評(píng)估神經(jīng)功能缺損程度。NIHSS包括意識(shí)、凝視、視野、面癱、上肢運(yùn)動(dòng)、下肢運(yùn)動(dòng)、共濟(jì)失調(diào)、感覺(jué)、語(yǔ)言、構(gòu)音障礙、忽視癥等11個(gè)方面。NIHSS評(píng)分越高，提示神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重。

1.3.2 臨床療效 治療結(jié)束時(shí)參照《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)》[6]評(píng)估臨床療效?；局斡篘IHSS評(píng)分減少>90%～100%，病殘程度0級(jí)；顯著進(jìn)步：NIHSS評(píng)分減少>45%～90%，病殘程度1～3級(jí)；進(jìn)步：NIHSS評(píng)分減少18%～45%；無(wú)變化：NIHSS評(píng)分減少<18%或增加<18%；惡化：NIHSS評(píng)分增加≥18%。以基本治愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步計(jì)算總有效率。

1.3.3 凝血功能、血液流變學(xué) 治療前后，采集兩組外周靜脈血6 mL，枸櫞酸鈉抗凝，3 000 r/min離心10 min，分離血漿。采用STAGO STA-R全自動(dòng)凝血分析儀檢測(cè)血漿凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)；采用LBY-N7500B全自動(dòng)血液流變儀檢測(cè)血漿黏度(PV)、全血低切黏度(LWBV)、全血高切黏度(HWBV)。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后NIHSS評(píng)分比較 尤瑞克林組治療前NIHSS評(píng)分為(14.12±2.83)分，治療后為(6.19±1.14)分；普羅布考組治療前NIHSS評(píng)分為(13.97±2.65)分，治療后為(9.72±2.08)分。兩組治療前NIHSS評(píng)分比較P>0.05，治療后NIHSS評(píng)分均低于治療前(P均<0.05)，且尤瑞克林組治療后NIHSS評(píng)分低于普羅布考組治療后(P<0.05)。

2.2 兩組臨床療效比較 尤瑞克林組基本治愈41例，顯著進(jìn)步16例，進(jìn)步7例，無(wú)變化4例，惡化0例，總有效率為94.12%(64/68)；普羅布考組基本治愈32例，顯著進(jìn)步13例，進(jìn)步11例，無(wú)變化10例，惡化2例，總有效率為82.35%(56/68)。尤瑞克林組總有效率高于普羅布考組(P<0.05)。

2.3 兩組治療前后凝血功能比較 見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后PT、APTT、FIB比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與普羅布考組治療后比較，#P<0.05。

2.4 兩組治療前后血液流變學(xué)比較 見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后PV、LWBV、HWBV比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與普羅布考組治療后比較，#P<0.05。

3 討論

進(jìn)展性腦梗死發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，進(jìn)展性腦梗死的主要發(fā)病因素為腦血栓形成過(guò)程在繼續(xù)，缺血后腦水腫，腦血管再通后的再灌注損傷[7]。目前，臨床多采取綜合治療，如營(yíng)養(yǎng)支持、調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡、抗血小板聚集等，但治療效果有待進(jìn)一步提高。溶栓治療雖然臨床效果較好，但其治療時(shí)間窗窄、適應(yīng)證嚴(yán)格等，較難普遍應(yīng)用[8]。有研究顯示，盡快恢復(fù)腦組織缺血區(qū)血液供應(yīng)，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立，確保腦血流灌注，能夠防止梗死灶周?chē)M織擴(kuò)大和壞死，保護(hù)大腦正常功能，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[9]。進(jìn)展性腦梗死產(chǎn)生多數(shù)是由腦血管動(dòng)脈粥樣硬化所致的供血不足或血栓導(dǎo)致的腦組織缺氧缺血。因此，及時(shí)恢復(fù)腦組織缺血區(qū)血液供應(yīng)，確保腦血流灌注，是治療進(jìn)展性腦梗死的關(guān)鍵。

丁苯酞是人工合成的消旋正丁基苯酞，是我國(guó)自主研發(fā)的新型神經(jīng)功能保護(hù)藥。有研究表明，丁苯酞能夠直接透過(guò)血腦屏障，通過(guò)減輕氧化應(yīng)激損傷、改善線粒體功能、抑制炎癥反應(yīng)和抗細(xì)胞凋亡等作用，阻斷缺血性卒中所致腦損傷的多個(gè)病理環(huán)節(jié)，進(jìn)而抑制進(jìn)展期腦梗死病情進(jìn)展、促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[10]。尤瑞克林是從人尿液中提取出來(lái)的蛋白水解酶，能夠?qū)⒓る脑D(zhuǎn)化為激肽和血管舒張素，具有控制局部循環(huán)、調(diào)節(jié)血壓、促進(jìn)血管生成等作用。有研究發(fā)現(xiàn)，尤瑞克林能夠通過(guò)擴(kuò)張缺血區(qū)血管、促血管生成和側(cè)支循環(huán)建立，恢復(fù)大腦血流供應(yīng)，減輕腦缺氧缺血性損害。此外，尤瑞克林還具有抗血小板聚集、黏附等作用，抑制腦血栓形成和進(jìn)展。有研究發(fā)現(xiàn)，尤瑞克林能夠改善急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損程度，提高日常生活能力，降低致殘率[11]。普羅布考是一種氧離子捕捉藥和斷鏈抗氧化藥，在減少自由基形成和抗氧化方面具有一定效果，最初在臨床上主要用于調(diào)節(jié)血脂。有研究發(fā)現(xiàn)，普羅布考的強(qiáng)脂溶性使其更易穿過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞到達(dá)血管壁和脂質(zhì)斑塊之間，通過(guò)抗氧化等作用減少血栓形成；普羅布考還具有血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用，能夠擴(kuò)張腦部血管，縮小腦梗死面積[12]。目前，臨床采用丁苯酞配伍尤瑞克林或配伍普羅布考治療進(jìn)展性腦梗死的報(bào)道較多，臨床效果均較好。但這兩種配伍方案究竟哪一種治療進(jìn)展性腦梗死的臨床效果更好，臨床鮮見(jiàn)報(bào)道。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，尤瑞克林組治療總有效率高于普羅布考組；兩組治療后NIHSS評(píng)分均低于治療前，且尤瑞克林組治療后NIHSS評(píng)分低于普羅布考組治療后。提示丁苯酞配伍尤瑞克林治療進(jìn)展性腦梗死臨床效果更好，其原因可能是尤瑞克林能夠選擇性擴(kuò)張腦梗區(qū)域的細(xì)小動(dòng)脈，改善梗死灶內(nèi)血液供應(yīng)，還能促進(jìn)腦損傷部分新生血管生成，縮小梗死灶體積，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。

進(jìn)展性腦梗死病情與凝血功能、血液流變學(xué)改變密切相關(guān)。進(jìn)展性腦梗死患者存在高凝血狀態(tài)，表現(xiàn)為血漿PT、APTT縮短，血漿FIB、PV、LWBV、HWBV水平升高。腦部缺氧缺血可引起血管纖維化、阻塞，有效血液灌流減少，血流速度減緩，加之紅細(xì)胞變形性降低導(dǎo)致全血黏度增加，血液阻力增大，誘發(fā)微循環(huán)障礙，導(dǎo)致腦組織缺氧缺血性壞死。有研究發(fā)現(xiàn)，降低機(jī)體血液高凝狀態(tài)，能夠改善腦梗死患者神經(jīng)功能缺損程度，并改善預(yù)后[13]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組治療后凝血功能指標(biāo)(PT、APTT、FIB)、血液流變學(xué)指標(biāo)(PV、LWBV、HWBV)均較治療前明顯改善；尤瑞克林組治療后血漿PT、APTT水平高于普羅布考組治療后，而血漿FIB、PV、LWBV、HWBV水平低于普羅布考組治療后。提示丁苯酞配伍尤瑞克林改善進(jìn)展性腦梗死患者凝血功能、血液流變學(xué)的效果優(yōu)于丁苯酞配伍普羅布考。其原因可能是尤瑞克林能夠通過(guò)抑制血小板聚集、擴(kuò)張動(dòng)脈血管等作用，改善梗死區(qū)血流灌注，促進(jìn)缺血部位血管新生，從而阻止腦梗死進(jìn)一步惡化[14]。

綜上所述，丁苯酞配伍尤瑞克林較配伍普羅布考治療進(jìn)展性腦梗死的臨床治療效果更好。但由于本研究樣本量較小且觀察時(shí)間較短，其結(jié)論尚需長(zhǎng)時(shí)間、多中心、大樣本量研究進(jìn)一步驗(yàn)證。