基于中醫傳承輔助平臺探討中藥改善子宮內膜容受性的用藥規律

張萌　孫芮　張楠　劉果　趙巖松

〔摘要〕 目的 應用中醫傳承輔助平臺軟件，分析和總結中醫藥改善子宮內膜容受性的組方用藥規律。方法 收集中國知網、維普、萬方、中國生物醫學文獻數據庫以及PubMed數據庫中中醫藥改善子宮內膜容受性的近十年文獻，篩選出符合標準的方劑并建立數據庫，應用中醫傳承輔助系統（V2.5）軟件中集成的數據挖掘方法，分析方劑中中藥用藥規律。結果 共篩選出符合標準的方劑65條，涉及中藥110味，計算得出使用頻次較高的藥物：菟絲子、當歸、熟地黃、川芎、香附、白芍和丹參等;得到改善子宮內膜容受性的常用藥物組合，以菟絲子、當歸、熟地黃和白芍兩兩組合最多;進一步聚類，得到3個新處方。結論 通過中醫傳承輔助平臺對改善子宮內膜容受性的方劑數據進行分析，認為中醫藥治療低子宮內膜容受性注重補益肝腎、調理氣血，所得新方組合仍需通過臨床辨證運用以驗證其效。

〔關鍵詞〕 中醫傳承輔助平臺;子宮內膜容受性;組方用藥規律

〔中圖分類號〕R271.4? ? ? ?〔文獻標志碼〕A? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2020.04.010

Study on the Law of Chinese Materia Medica in Improving Endometrial Receptivity Based on Traditional Chinese Medicine Inheritance Assistant Platform

ZHANG Meng， SUN Rui， ZHANG Nan， LIU Guo， ZHAO Yansong*

（Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China）

〔Abstract〕 Objective To analyze and summarize the rules of Chinese materia medica in improving endometrial receptivity by using traditional Chinese medicine （TCM） inheritance assistant platform software. Methods The literatures about the improvement of endometrial receptivity by Chinese materia medica published in the past 10 years were collected from the databases of CNKI， VIP， Wanfang， Chinese biomedical literature and PubMed. The prescriptions that meet the standards were screened to establish database. The data mining method integrated in the TCM inheritance assistant platform software v2.5 to analyze the rules of Chinese materia medica used in the prescriptions. Results A total of 65 prescriptions were screened out， involving 110 kinds of Chinese materia medica. The frequency of drug use in the prescriptions was calculated. The drugs with higher frequency were Semen Cuscutae， Radix Angelicae Sinensis， Radix Rehmanniae Preparata， Rhizoma Ligustici Chuanxiong， Rhizoma Cyperi， Radix Paeoniae Alba， Radix Salviae Miltiorrhizae， etc.; The commonly used drug pairs to improve endometrial receptivity were obtained， with drug pairs of Semen Cuscutae， Radix Angelicae Sinensis， Radix Rehmanniae Preparata and Radix Paeoniae Alba as the most; For further cluster analysis， 3 new prescriptions were obtained. Conclusion Based on the analysis of the data of recipe for improving endometrial receptivity through TCM inheritance assistant platform， it is believed that TCM treatment of low endometrial receptivity focuses on tonifying the liver and kidney， regulating Qi and blood， and the combination of new recipes still needs to be verified by clinical syndrome differentiation and application.

〔Keywords〕 traditional Chinese medicine inheritance assistant platform; endometrial receptivity; regularity of medication prescription

子宮內膜容受性即子宮內膜接受胚胎的能力，指子宮內膜處于一種允許囊胚定位、黏附、侵入并使內膜腺體間質發生改變從而導致胚胎著床的狀態[1]。有研究表明[2]，胚泡著床障礙是體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）妊娠率低下的主要原因，子宮內膜容受性因素占其中50%，因此，提高子宮內膜容受性對于提高妊娠率、治療不孕癥具有重要意義。

許多研究表明，低子宮內膜容受性受多種因素的影響，不僅與宮腔手術史和感染史有關，還與內分泌系統功能、年齡和用藥史有關。子宮方面因素：反復刮宮[3]和輸卵管吻合術等宮腔操作史引起的子宮內膜粘連和損傷、繼發感染引起的子宮內膜損傷可影響子宮內膜的正常增殖;子宮內膜由于感染結核桿菌造成子宮內膜受損，導致內膜瘢痕形成及修復障礙，最終影響正常妊娠;多發、巨大或黏膜下的子宮肌瘤或先天性子宮畸形等子宮結構異常疾病也會造成低子宮內膜容受性[4]。內分泌方面因素：由于生長激素不足、排卵障礙或子宮內膜雌孕激素受體減少導致的雌孕激素下降，會影響子宮內膜正常增殖，從而引起子宮內膜容受性降低[5]。其他因素：包括年齡、用藥史、生活工作環境、一些基礎疾病（如高血壓、糖尿病、代謝綜合征等）及不良生活習慣（吸煙、飲酒等）等，有相關研究表明持續口服復方避孕藥5年及以上，長時間激素刺激可導致內膜生長受限，影響子宮內膜的容受性[6]。

目前，臨床針對低子宮內膜容受性的治療，主要以激素治療、機械性刺激及手術治療等方法為主，但此類治療方法具有一定不良反應和應用局限性。中醫藥治療婦產疾病具有較為悠久的歷史，有研究表明，中醫藥在輔助生殖技術的各個環節均能發揮其作用，在改善子宮內膜容受性和妊娠率及有效減低西藥毒副作用等方面有明顯的優勢[7]。本文應用中醫傳承輔助系統[8]分析中國知網、維普和萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫以及pubmed數據庫中的中醫治療低子宮內膜容受性相關疾病的方劑， 探討其組方用藥規律，挖掘潛在組合新方，為低子宮內膜容受性治療的遣方用藥提供思路和參考。

1 資料與方法

1.1? 文獻來源

檢索中國期刊全文數據庫、維普中文科技期刊數據庫、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫以及pubmed數據庫五大數據庫。

1.2? 檢索策略

在上述五大數據庫中，分別以“子宮內膜容受性”和“中醫”或“中藥”或“醫案”檢索式進行精確檢索，檢索年限設定為2009年1月1日至2019年12月10日。

1.3? 納入標準

明確診斷為低子宮內膜容受性或薄型子宮內膜、有關中醫藥改善低子宮內膜容受性的臨床研究文獻，包括個案報道、醫家經驗方、大樣本的臨床對照試驗中所涉處方、固定方加減的研究等;所選處方均應有確切的療效，均為內服湯劑，處方組成、藥味、藥量都應有明確且完整的記載;對于醫案中應用他法治療無效而首次從低子宮內膜容受性的治療角度用藥且取得明顯療效的方劑。

1.4? 排除標準

治療方劑雖方名不同而藥物組成卻相同的相似文獻;內服湯藥的同時兼用外治或西醫治療的文獻;數據、描述內容模糊矛盾的文獻。

1.5? 數據的規范與數據庫的建立

1.5.1? 數據庫的建立? 進入中醫傳承輔助平臺軟件，選擇病案管理，將符合標準的65個方劑組方錄入病案管理系統，為保證準確率，由一人錄入，一人檢查。

1.5.2? 數據庫的規范? 中藥名稱及炮制規格的規范化參照《中華人民共和國藥典》2010年版（第1部），例如“山芋肉”“山萸肉”規范為“山茱萸”，“仙靈脾”規范為“淫羊藿”，“坤草”規范為“益母草”等。

1.6? 數據分析

采用“中醫傳承輔助系統（V2.5）”軟件進行藥物統計和組方規律分析，運用改進的互信息法和復雜系統熵聚類法，以及無監督的熵層次聚類法分別進行聚類分析和提取組合[4]。

2 結果與分析

2.1? 文獻檢索情況

經CNKI、VIP、萬方、CBM、PubMed五大數據庫檢索，根據納排標準篩選，最終符合要求的文獻共56篇，方劑65條。見圖1。

2.2? 中藥頻次分析

整理納入處方發現，涉及中藥110味，使用頻次共654次。治療低子宮內膜容受性的中藥使用頻次≥10次的藥物包括菟絲子、當歸、熟地黃、川芎、香附、白芍和丹參等，詳見表1。

2.3? 藥物歸經分析

本次110味藥物歸經分析中，歸經使用頻數由高到低依次是：肝、腎、脾、心、肺、胃、膽、心包、大腸、三焦、膀胱和小腸，見表2。

2.4? 藥物性味分析

本次110味藥物四氣五味分析中，藥物五味頻數由高到低依次是：甘、辛、苦、酸、咸、澀;四氣頻數由高到低依次是：溫、平、寒、涼、熱。見表3-4。

2.5? 基于關聯規則的組方規律分析

共納入65個方劑，設置支持度為23%，置信度為0.6，結果得出17個常用的藥物組合（共包括12味中藥），按照藥物組合出現的頻次由高到低排序，結果顯示，“菟絲子、當歸、熟地黃和白芍”兩兩組合頻次最多，分別為35（菟絲子，當歸）、27（熟地黃，菟絲子）、23（熟地黃、當歸）和23（當歸，白芍），見表5。分析所得藥對的用藥規則，可得24組關聯藥物，置信度最高的規則為“白芍→當歸”， 置信度為0.958;其次是“菟絲子，白芍→當歸”，置信度為0.944，結果見表6。從關聯規則分析結果的網絡展示圖中也可以看出，菟絲子、當歸均處于網絡圖的中心位置，結果見圖2。

2.6? 基于熵層次聚類的方劑組方規律分析

2.6.1? 基于改進的互信息法的藥物間關聯度分析? 根據方劑數量，結合經驗判斷和不同參數提取數據的預讀，設置相關度為5，懲罰度為2，進行聚類分析，得到方劑中兩兩藥物間的關聯度，將關聯系數≥0.04的藥對列表，結果見表7。

2.6.2? 基于復雜系統熵聚類的藥物核心組合分析? 以改進的互信息法的藥物間關聯度分析結果為基礎，按照相關度與懲罰度約束，基于復雜系統熵聚類，演化出3～4味藥核心組合，共計6個，結果見表8。

2.6.3? 基于無監督的熵層次聚類的新處方分析? 在以上核心組合提取的基礎上，通過無監督的熵層次聚類算法，有6組核心組合，進一步聚類，可以得到3個新處方，結果見表9。在低子宮內膜容受性疾病的新處方數據挖掘中，我們發現臨床治療常用活血藥、補血藥、補氣藥和補腎藥。新的處方是運用數據挖掘的方法獲得的、并根據未被發現的隱形配伍規律組合而成，雖然還沒有完全規范化，但通過分析發現它們對中醫治療低子宮內膜容受性疾病有一定借鑒和創新意義[9]。

3 討論

根據現代醫學對子宮內膜容受性疾病的定義及其臨床表現，應屬于中醫學“婦人不孕”的范疇。中醫古籍中關于“婦人不孕”的記載及論述不在少數，如隋代巢元方[10]《諸病源候論·卷三十八·無子候》：“婦人挾疾無子，皆由勞傷血氣，冷熱不調，而受風寒，客于子宮，致使胞內生病”;《卷三十七·風虛勞冷候》：“若風冷入于子臟，則令臟冷，致使無兒”，當風寒外邪內客胞宮，一則影響氣血運行，再則宮冷無以溫養胎元，從而導致婦人不孕。元代朱丹溪[11]《丹溪心法·子嗣九十三》：“若是虛怯性急之人，經水不調，不能成胎，謂之子宮干澀，無血不能攝受精氣”;明代虞摶[12]《醫學正傳·月經》：“……瘦人子宮無血，精氣不聚，亦令無子，以四物湯養血養陰等藥治之”，因肝藏血，能夠發揮濡養周身臟腑組織的作用，若肝血不足，子宮失養，則不能受胎成孕。薛已[13]在《校注婦人良方·求嗣門》中提到：“竊謂婦人之不孕，亦有因六淫七情之邪有傷沖任，或宿疾淹留傳遺臟腑，或子宮虛冷，或氣血虛衰……”。《張氏醫通》[14]言：“氣滯則精雖至而不能沖透子宮，故爾不能成孕”，可見，無論外感還是內傷或素有舊疾均可使子宮失于氣血濡養，從而導致不孕，以上所列古籍中的這些描述與子宮內膜容受性低下相似，也可得知婦人胞宮環境和諧正常是受胎成孕的基本條件。清代《傅青主女科》[15]曰：“婦人受妊，本于腎氣之旺也，腎旺則攝精”，“精滿則子宮易于攝精”，腎中精氣充盛是婦人孕產的重要決定因素，若由于先天因素或后天失養導致腎虛精虧、血海不足，極易影響婦人受孕而發生不孕癥。綜合上述醫家所言，可知不孕癥的主要病位在胞宮，與肝、腎、脾等臟腑密切相關，其基本病機可以概括為兩個方面：一是氣血不足、腎精虧虛致使胞宮失養;二是氣滯血瘀，胞脈失暢。而這兩方面也正是造成子宮內膜容受性低的主要因素。因此，在治療低子宮內膜容受性疾病時，多采取補氣養血、益腎填精、理氣活血通脈等法進行治療。

用藥頻次是對數據的顯性挖掘，本研究運用中醫傳承輔助系統進行藥物頻次分析，根據《中藥學》[16]分類，發現所收集的處方使用頻次靠前的22味中藥中，有補陽藥5味、補氣藥4味、補血藥4味、活血藥2味、補陰藥2味和清熱涼血藥2味，其中出現頻次最高的菟絲子、當歸、熟地黃、香附、川芎、白芍等藥，多具有補腎益精、補血養陰、行氣止痛、安胎等功效。現代藥理研究也表明[17-19]，菟絲子、當歸、熟地黃具有調節激素水平，補血活血、安胎的藥理作用。從研究結果所得出的治療子宮內膜低容受疾病常用藥物發現：通過中醫傳承輔助系統分析子宮內膜低容受用藥規律符合中醫治療不孕癥的基本法則，并且與現代藥理學分析也相契合。

分析高頻藥物的四氣、五味分布，可以看出治療子宮內膜低容受的中藥多選擇藥性溫、平性藥物，藥味多為甘、辛。采用溫性藥物是取其溫腎助陽、散寒止痛、溫通經脈等功效;采用平性中藥是取其藥性的特殊性，平性藥作用緩和，寒熱之性不明顯，具有雙向調節作用。甘味藥能補、能和、能緩，《靈樞·終始》指出：“陰陽俱不足……可將以甘藥”;辛味能散能行，取其活血行氣之用，體現了中醫治療低子宮內膜容受性時多“補益氣血、補腎填精”的治療方向。此外，從藥物的歸經分布可以看出，歸經前兩位是肝經、腎經，其次是脾經、心經、肺經、胃經，說明多從肝腎論治，同時兼顧心、肺、脾、胃。肝藏血，腎藏精，女子以肝為先天，腎藏精主生殖，脾為氣血生化之源，肝脾腎功能正常，三臟調和，則胞脈通暢，胞宮精血充足，從而子宮內膜容受性得以改善。

藥對分析發現藥物組合頻次較高的藥對，多為補腎養血滋陰組合，藥對用藥規律分析可見“白芍→當歸”的置信度為0.958;“菟絲子，白芍→當歸”的置信度為0.944;“黃芪→菟絲子”的置信度為0.937;“熟地黃，當歸→菟絲子”的置信度為0.913;置信度越接近1，前后藥物出現頻率越高。通過頻率高低挖掘出可信度較高的藥對有菟絲子、當歸、白芍、川芎4種藥物的不同組合形式。這4味高頻藥物中當歸、白芍、川芎也是古方四物湯的組成，在四物湯的基礎之上加菟絲子又是蓯蓉菟絲子丸的組成，四物湯補血養血，被譽為“婦科百病之宗”，蓯蓉菟絲子丸出自《濟陰綱目》卷三，具有助陰生子的功效，同時臨床也廣泛用于卵巢早衰、繼發性閉經、不孕等婦科疾病[20-22]，也反映出藥對頻次分析結果與傳統中醫治療低子宮內膜容受性疾病在用藥方面基本相一致。與關聯規則分析得出的用藥核心組合不同，系統熵聚類分析是根據處方中藥物的關聯性挖掘出的隱性信息，通過復雜的系統熵聚類的方法，分析得到改善子宮內膜容受性方劑中的3～4味藥的核心組合有6個，如紅花-益母草-牛膝，益母草-牛膝-杜仲等，熵聚類方法可用于進一步探索并創新常用處方外的新處方。

應用“中醫傳承輔助系統”的熵聚類方法，進一步挖掘得到新方3個。其中方1是由紅花、益母草、牛膝、杜仲組成，具有活血化瘀、補益肝腎之功效;方2由女貞子、枸杞子、金櫻子、補骨脂組成，有補益腎氣之功;方3由香附、牡丹皮、赤芍、山藥、黨參、黃芪、升麻組成，有益氣活血行氣之效。以上3個新處方體現的中醫治法，藥物性味使用規律及藥物配伍，可為中醫治療不孕提供參考依據，但尚需在臨床實踐中不斷完善，以摸索適應時代需要的中醫治療不孕證的方藥。

綜上所述，中醫治療不孕癥歷史悠久，經驗豐富，療效可觀。本研究通過中醫傳承輔助平臺對近十年中醫臨床醫案及研究進行深度數據挖掘，探究其中潛在配伍規律，所得3個新方組合，分別在于補腎活血、益氣養血、理氣行血，因此，在針對肝腎不足、精血虧虛、氣血不暢的低子宮內膜容受性相關疾病可參考新方組合并予以驗證，為中醫藥治療疾病提供更有療效價值的方劑。

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〔收稿日期〕2019-11-17

〔基金項目〕國家自然科學基金面上項目（81873214）;北京中醫藥薪火傳承“3+3”工程項目（2016-SZ-C-64）;北京中醫藥大學中青年教師培育項目（2016-JYB-JSPY-004）。

〔作者簡介〕張? 萌，女，在讀碩士研究生，研究方向：中醫婦科，溫病學。

〔通訊作者〕*趙巖松，女，教授，碩士研究生導師，E-mail：zyscbn@163.com。