不同促排卵方案在多囊卵巢綜合征患者IVF-ET 中的臨床應用研究

夏怡，蔣軍松

（右江民族醫學院，廣西 百色）

0 引言

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是女性最常見及最復雜的激素紊亂疾病之一，多囊卵巢綜合征影響15% 的育齡期女性[1]，也成為無排卵性不孕的主要原因。根據鹿特丹標準診斷[2]，具有三種特征中的兩種即為確診：（1）稀發排卵或無排卵；（2）超聲提示多囊卵巢形態；（3）臨床或生物學體征雄激素過多癥。卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）是PCOS 患者在輔助生殖治療過程中進行促排卵治療時出現的最嚴重及可能危及生命的并發癥。據報道，相比GnRH-a 激動劑方案，GnRH-a 拮抗劑方案可降低OHSS 的發生率[3]。但目前關于長卵泡期長方案的相關研究及報道較少，本文回顧性分析PCOS 患者在行IVF-ET 早卵泡期長方案、GnRH 激動劑方案及GnRH 拮抗劑方案時OHSS 的發生率及臨床結局。

1 研究資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2018 年1 月至2019 年9 月在人民醫院生殖中心進行IVF-ET 治療PCOS 患者121 周期。PCOS 的診斷標準：（1）稀發排卵或無排卵；（2）超聲提示多囊卵巢形態；（3）臨床或生物學體征雄激素過多癥。排除標準：（1）一側卵巢缺失；（2）子宮畸形、子宮腺肌病、子宮肌瘤等超聲所見子宮異常；（3）患有嚴重內科及內分泌疾病；（4）宮腔粘連；（5）有行IVF 助孕禁忌，并排除男方不孕因素。根據不同的方案分為三組：采用早卵泡期長方案組42 周期作為實驗組，同期采用長效長方案組44 周期，拮抗劑方案組35 周期為對照組。

1.2 促排卵方案

1.2.1 早卵泡期長方案

在進入刺激周期前的早卵泡期予 Gn RH-a3.75mg 降調節28-30d 后查卵泡期長效長方案比較血清激素水平(FSH、E2、P、LH) 及 B 超了解降調節情況, 在達到降調節標準(B超檢測雙側卵巢無功能性囊腫,子宮內膜厚度≤ 5mm，血清FSH＜5IU/I，LH＜5IU/I，E2＜50ng/L) 后根據卵泡生長情況血清 E2 和 LH 水平調整 Gn 用量,必要時加用外源性 LH。相應地調整Gn 用量：直至HCG 注射日止。在3 個主導卵泡直徑≥17mm 或2 個主導卵泡徑線≥18mm 時HCG 觸發，同時應綜合考慮孕酮和雌二醇水平。

1.2.2 長效長方案

排卵正常患者于超促排卵的前1 周期月經第8-10d 開始B 超檢測卵泡發育，直至確定排卵日后，于黃體中期（排卵后5-7dP＞5ng/ml）使用降調節藥物GnRH-a；排卵障礙的患者于月經第3-5d 開始口服避孕藥，每日1 片，口服避孕藥余4-6片時使用GnRH-a 行雙降調。使用GnRH-a 前應B 超檢查若無直徑≥10mm 的殘余卵泡或黃素華化卵泡或其他生理性囊腫方可使用。垂體達到降調節標準LH＜31U/L、E2＜50ng/L、P＜1ng/ml、內膜＜5mm、雙側卵巢卵泡直徑均＜10mm、無功能性囊腫。GnRH-a 的用量，長方案使用GnRH-a1.875mg、1.25mg、1.0mg、0.8mg 甚至更少量，單次注射。垂體達到降調節標準后14-18d 達到降調節標準，開始給予Gn。當至少3個優勢卵泡直徑達到18mm，每個優勢卵泡（直徑≥14mm）E2 水 平 為200-300pg/ml 時，給 予HCG 扳 機，HCG 劑 量4000-12000IU 或rHCG250μg，36-38h 后取卵。

1.2.3 拮抗劑方案

固定給藥方案：月經2-3d 啟動Gn, 在給予Gn 超促排卵后的第5-6d 加拮抗劑250μg，靈活給藥方案：即根據卵泡的大小和LH 水平加用拮抗劑，一般選擇主導卵泡直徑達14mm 或15mm 時或者LH ≥10mIU/ml，或在優勢卵泡直徑＞12mm 且血清雌二醇＞300pg/ml 時。在3 個主導卵泡直徑≥17mm 或2 個主導卵泡徑線≥18mm 時HCG 觸發，同時應綜合考慮孕酮和雌二醇水平。

1.3 體外受精及妊娠判定

行IVF 后，ET 是在體外受精后培養48-72h 進行卵裂期胚胎移植，一般選擇胚胎卵裂期（第3d）階段及囊胚階段（第5d）進行胚胎移植。取卵后及ET 后常規行黃體支持。胚胎移植后14d 查血HCG，確定是否妊娠（生化妊娠）。移植術后30dB 超檢看見孕囊再次確定妊娠（臨床妊娠）[4]。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 三組患者基本情況的比較

早卵泡期組女方年齡、FSH 值低于拮抗劑組（P＜0.05），BMI 值 高 于 長 方 案 組（P＜0.05），E2 值 低 于 拮 抗 劑 組（P＜0.05），LH 均高于長方案組及拮抗劑方案組（P＜0.05）。不孕年限、原發性不孕例數、繼發性不孕例數、PRL、P 值三組方案比較無統計學差異（P＞0.05）。

2.2 三組患者卵巢刺激臨床指標比較

早卵泡期組Gn 天數高于拮抗劑組（P＜0.05），獲卵數高于長方案組及拮抗劑組（P＜0.05）。Gn 用量及OHSS 發生率三組方案比較無統計學差異（P＞0.05）。見表1。

表1 三組患者卵巢刺激指標比較

表1 三組患者卵巢刺激指標比較

注：**與長效長方案和拮抗劑方案比較，＃與拮抗劑方案比較，P＜0.05

特征 早卵泡期長方案組 長效長方案組 拮抗劑方案組Gn 天數（±s） 10.88±1.51＃ 10.55±1.27 9.97±1.52 Gn 用量(U)（±s）1940.10±517.77 1770.91±479.11 1637.60±607.27獲卵數（ ±s，枚） 14.26±4.20** 10.45±5.11 8.51±5.61 OHSS 發生率（%） 0（0/0）** 2.27（1/44） 5.71(2/35)

2.3 三組患者胚胎情況比較

早卵泡期組可利用胚胎枚數高于長方案組（P＜0.05），優良胚胎枚數高于長方案組及拮抗劑組（P＜0.05）。優胚率高于長方案組（P＜0.05）。 OHSS 發生率低于長方案組及拮抗劑方案組（P＜0.05）。Gn 用量三組無統計學差異。

2.4 三組患者妊娠結局的比較

早卵泡期組種植率高于長方案及拮抗劑組（P＜0.05），流產率低于長方案及拮抗劑組（P＜0.05），多胎率低于拮抗劑組（P＜0.05），周期取消率高于拮抗劑組（P＜0.05），周期總數、新鮮移植周期數、臨床周期數三組方案比較無統計學差異。見表2。

表2 三組患者妊娠結局的比較

3 討論

多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種育齡期女性較為常見的內分泌疾病。雄激素受體和類固醇受體的共激活劑在PCOS患者的子宮內膜中過度表達及PCOS 患者常有高胰島素血癥[5]。故患有PCOS 的女性的子宮內膜容受性下降，甚至導致無法著床，移植失敗。有研究認為早卵泡期長方案的應用可以改善患有PCOS 女性的子宮內膜的容受性[6]，從而提高患者的著床率，從而改善妊娠結局[7]。OHSS 主要的病理特點為增加毛細血管的通透性，從而導致液體潴留在第三間隙，造成血容量的減少及血液的濃縮[8]。之前較多的研究人員使用GnRH-a 拮抗藥來降低OHSS 的發生率，為預防提前排卵及黃素華的發生，較多的研究將GnRH-a 激動劑和GnRH-a 拮抗劑與Gn 研究結果表明GnRH-a 拮抗劑方案較于GnRH-a激動劑，中重度OHSS 發生率降低，但也有部分研究表明兩種方案在行IVF-ET 的 PCOS 患者中OHSS 的發生率無統計學意義[9]。有實驗表明早卵泡期長方案的OHSS 較低[10]。本研究顯示早卵泡期長方案組的OHSS 的發生率低于長效長方案組及拮抗劑方案組。本文具有局限性，本研究的例數較少，可能影響統計結果。

綜上所述，PCOS 的不孕患者在行IVF-ET 助孕治療時，選擇早卵泡期長效長方案能提高PCOS 患者子宮內膜的容受性，進而提高種植率，改善妊娠結局。另一方面，早卵泡期長方案降低了OHSS 的發生率，降低了PCOS 患者行IVF-ET的風險[11,12]。