某院540份腸外營養制劑醫囑合理性分析

曾玉蘭，葉巖榮

復旦大學附屬中山醫院廈門醫院藥劑科，福建 廈門 361015

腸外營養(parenteral nutrition,PN)是指通過胃腸道以外的途徑(即靜脈途徑)提供營養物質的一種方式[1]。腸外營養液通常是包含脂肪乳在內的多種營養藥物的混合物，其穩定性受液體的pH，陽離子濃度，氨基酸濃度，葡萄糖濃度等影響，屬于不穩定體系。腸外營養支持的合理使用可協助患者疾病恢復，縮短住院時間，但不合理的腸外營養支持，也可造成患者發生代謝性并發癥，肝腎功能異常，導管相關并發癥等。不必要的腸外營養還造成患者胃腸功能受損，導致全身炎癥發應，經濟浪費等。因此，合理的腸外營養處方設計既要結合患者的基本情況，又要考慮藥物相互之間的作用，確保營養液的穩定性?，F對某院腸外營養醫囑的用藥合理性進行回顧性分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料來源

利用“藥品綜合查詢系統”提取某院2017年01月至2018年02月每月腸外營養制劑消耗金額排名前3藥品，每個藥品從中隨機抽取10份病歷，共420份；2018年03月至2018年06月每月隨機抽取3種腸外營養制劑，每個藥品從中隨機抽取10份病歷，共120份。

2 方法

根據患者臨床診斷，營養狀況評估，實驗室檢查結果等，通過分析腸外營養制劑的適應證、用法用量、醫囑的穩定性，評價腸外營養制劑使用的合理性。

3 評價標準

醫囑合理性的評價標準參考藥品說明書，腸外營養相關書籍及國內外各大學會(ASPEN、CSPEN)營養治療相關指南、共識。

3.1 無適應證使用腸外營養制劑胃腸道功能正常且可適應腸內營養者；營養狀況好，估計需腸外營養支持少于5d者；臨終或不可逆昏迷患者[1-3]。

3.2 藥品遴選不適宜肝功能正?；颊哌x用肝病適用型氨基酸[3]；腎功能不全(腎小球濾過率＜25mL/min)選用丙氨酰谷氨酰胺注射液；高甘油三酯血癥選用脂肪乳；腦梗死、心肌梗死急性期選用脂肪乳；高尿酸血癥選用果糖；高鉀血癥、高鎂血癥、高鈉血癥、高氯血癥選用含電解質的腸外營養制劑。

3.3 用法用量不當高滲透壓營養液(＞900mOsm/L)采用外周靜脈給藥[4-5]；靜脈注射維生素B1注射液[6]；超說明書療程用藥；超說明書劑量用藥；溶媒不適宜；超說明書給藥途徑用藥；重復使用含谷氨酰胺的治療型氨基酸[7]。

3.4 腸外營養液的穩定性評價一價離子濃度(含脂肪乳的腸外營養制劑)＜150mmol/L[5]；二價離子濃度(含脂肪乳的腸外營養制劑)＜10mmol/L[5]；脂肪乳注射液不可直接添加濃電解質溶液。

4 結果

4.1 不合理用藥類型分布腸外營養制劑不合理應用的類型中最常見的為給藥途徑不適宜，藥品遴選不適宜，溶媒不適宜及遴選的藥物存在禁忌等，具體不合理用藥數見表1。

表1 腸外營養制劑不合理應用的類型分布(例/%)

4.2 不合理用藥涉及的腸外營養制劑不合理用藥涉及的腸外營養制劑最常見的為丙氨酰谷氨酰胺注射液，復方氨基酸注射液(17AA-Ⅲ)，復方氨基酸(15)雙肽(2)注射液等疾病適用型氨基酸，具體不合理用藥數見表2。

4.3 無適應證使用腸外營養制劑點評中發現共4例存在無適應證使用腸外營養制劑的情況，見表3。

4.4 臨床診斷或實驗室檢查結果與合理藥物選擇點評中發現38例存在藥品遴選不適宜的情況，15例存在使用藥品存在禁忌證的情況，見表4。

4.5 腸外營養液的用法用量合理性評價點評中發現共40例存在腸外營養制劑用法用量不適宜的情況，具體見表5。

給藥途徑不適宜最為常見，高濃度、高滲透壓腸外營養制劑普遍存在采用外周靜脈滴注的問題。高滲透壓溶液(≥900mOsm/L)[如11.4%復方氨基酸注射液(18AA-Ⅱ)、復方氨基酸(15)雙肽(2)注射液、腸外營養液(25)]，單獨使用時均應通過中心靜脈輸注。外周導管輸注PN溶液，滲透壓不超過900mOsm/L。丙氨酰谷氨酰胺注射液為高濃度氨基酸注射液，不可直接輸注，1體積本品應與至少5體積的載體溶液混合，必須予可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的輸液相混合，混合液中本品的最大濃度不應超過3.5%。

4.6 腸外營養液的重復給藥評價點評中發現共7例者存在同時使用兩種藥理成分均含谷氨酰胺的治療型氨基酸的情況，復方氨基酸(15)雙肽(2)注射液為含甘氨酰-谷氨酰胺雙肽的復方氨基酸注射液，丙氨酰谷氨酰胺注射液為含丙氨酰-谷氨酰胺雙肽的高濃度氨基酸注射液，二者同時使用為重復用藥，具體見表6。

表2 不合理用藥涉及的腸外營養制劑(例/%)

表3 無適應證使用腸外營養制劑的情況及評價結果

表4 臨床診斷或實驗室檢查結果與合理藥物選擇及評價結果

表5 腸外營養制劑的用法用量不適宜評價的參考值及結果

4.7 腸外營養液的穩定性評價點評中發現共11份腸外營養醫囑存在營養液穩定性差或存在配伍禁忌的問題，具體見表7。

5 討論

5.1 腸外營養適應證判斷點評中發現部分醫師存在為一般情況較好，無營養風險(NRS2002營養風險篩查評分＜3分)的患者臨時使用腸外營養制劑情況。例如消化科內鏡下息肉切除患者圍術期禁食1～2d，腫瘤患者化療期間存在食欲較差，進食不足情況。醫師習慣性啟用腸外營養支持2～3d。而這類患者的病情較輕，一般認為，短期腸外營養支持(＜7～10d)無明顯益處的作用，還可增加患者的代謝負擔，發生一系列急性代謝并發癥，如高血糖、高血脂、水電解質紊亂等，且加重患者經濟負擔。

《2016 SCCM/ASPEN指南：成人危重患者營養支持療法的評估和規定》[2]中指出，即使是涉及上消化道手術的ICU患者，如果術后腸內營養無法實施，除非患者處于高風險(NRS2002評分＞6分)，否則腸外營養也不應立即在術后啟用，而應觀察5～7d后采用?！杜R床診療指南-腸外腸內營養2008》[3]建議圍術期由于各種原因導致連續5～10d以上無法經口攝食達到營養需要量的患者，給予腸外營養支持。

此外，根據2019年國家醫保局、人社部最新發布的《國家基本醫療保險目錄》，腸外營養使用的適應證在凡例中指出需經營養風險篩查明確具有營養風險，且應為不能經正常飲食補充足夠營養的重癥住院患者時方予支付。因此，不論從國家政策及指南方面均明確了腸外營養支持的適應證及干預時機，營養支持不僅要強調其必要性、有效性、安全性，還應要求經濟性和規范性，以防腸外營養制劑在臨床實踐中過度濫用。

5.2 腸外營養支持的禁忌證判斷對于終末期的患者，各項器官已處于衰竭的狀態，僅需要少量的液體支持即可滿足患者生理需求，過多的腸外營養支持只會增加患者的代謝負擔，加速病情的惡化，為腸外營養的禁忌癥[8]。

某肝癌晚期患者入院時存在高鈉血癥、高氯血癥、高鎂血癥等情況，測血糖34.58mmol/L，仍給予腸外營養支持治療，2d即出現多器官功能衰竭綜合征最終死亡。綜合患者情況，腸外營養支持的時機應為患者一般情況穩定，水電解質平衡紊亂得以糾正，血糖得以控制后給予，否則，過于盲目積極使用腸外營養支持只會加劇患者病情，最終導致體內代謝紊亂而引發死亡等嚴重后果。

5.3 部分腸外營養制劑的禁忌證脂肪乳藥物過量可造成甘油三酯清除能力受損而導致脂肪超載綜合征，主要表現為高甘油三酯血癥、發熱、凝血功能異常等，使用過程必須嚴密監測，一旦出現脂肪超載綜合征應立即停止用藥[8]。

某患者入院查血清甘油三酯明顯升高(使用前查血甘油三酯11.5mmol/L)，單瓶輸注脂肪乳過程中出現心率加快、發熱等癥狀，立即停止輸注，復查兩次血清甘油三酯分別為28.6mmol/L、33.8mmol/L。醫生迅速采取血液濾過置換甘油三酯，補液等對癥治療。高甘油三酯血脂還可誘發急性胰腺炎及其他嚴重并發癥，如此不僅不能為患者的疾病康復提供有益的營養支持，還造成疾病加重，住院時間延長，患者經濟負擔加重等不良后果。

果糖過量使用可引起嚴重的酸中毒，點評過程中發現其不合理用藥現象較嚴重。靜注高濃度果糖注射液還可能引起靜脈內膜炎，輸入過量果糖注射液亦可引起周圍水腫和肺水腫等。葡萄糖缺乏時，機體不能轉運體內過量的果糖，造成果糖堆積，可引起高血壓、糖尿病、心血管疾病、癌癥和非酒精性脂肪肝等疾病的增加[9]。近年來果糖過度使用引發的ADR/ADE發生例數不斷增加，其不良反應發生率、禁忌證及價格等都遠高于葡萄糖。不推薦腸外營養中替代葡萄糖。

5.4 腸外營養制劑的選擇肝病適用型氨基酸其特點是通過提高支鏈氨基酸比例糾正患者血漿氨基酸譜的異常，對于沒有肝性腦病或肝功能不全的患者，不推薦常規使用肝病適用型氨基酸[3]。因營養支持的目的包含補充必需氨基酸，顯然該類制劑無法滿足，長期輸注還可引起患者體內氨基酸平衡紊亂，既無法達到營養支持的目的，還可加重體內代謝負擔，引起肝臟受損。

5.5 用法用量的評價丙氨酰谷氨酰胺注射液與氨基酸配伍涉及三個主要的問題：一是體積問題：“1體積本品與至少5體積的載體溶液混合”是為了降低其濃度和滲透壓。高滲溶液直接輸入體內或溶液濃度過大，可能會強烈刺激血管和對重要器官產生脫水效應，從而產生嚴重不良反應[10]；二是含量問題，丙氨酰谷氨酰胺只能提供丙氨酸和谷氨酰胺，單獨提高這兩種氨基酸的攝入對患者的蛋白補充沒有什么意義；且其價格較高，于藥物經濟學角度看也不適宜。三是用量問題，谷氨酰胺不推薦大劑量用藥，當重復用藥大量補充本品時(占外源性蛋白質攝入量的60%)而導致氨基酸供給不平衡時，甚至會增加死亡率[11]。

表6 重復給藥評價的的參考值及評價結果

表7 腸外營養藥物穩定性評價參考值及結果

5.6 給藥途徑的選擇高滲溶液從周圍靜脈輸注或滴注速度過快時，有可能導致血栓性靜脈炎和注射部位疼痛[4]。維生素B1注射液建議肌內注射。我國在《國家基本藥物(西藥)》，以及權威的藥物書籍和教材都只推薦維生素B1注射液肌肉注射，禁止靜脈注射[6]，因其靜脈注射時，極可能發生過敏性休克，甚至死亡。

5.7 穩定性影響因素脂肪乳(10%)/氨基酸(15)/葡萄糖(20%)為含脂肪乳注射液的商品化“三腔袋”，為保證脂肪乳的穩定性，允許加入溶液內的電解質溶液不能超過最高限量。因陽離子電解質可中和脂肪乳滴表面的負電荷，可改變脂肪乳的電位，導致乳滴聚集而破壞其穩定性。通?？刂颇c外營養液中1價陽離子＜150mmol/L，2價陽離子小于10mmol/L。當加入脂肪乳注射液中的陽離子濃度達到一定高的濃度，可能產生“破乳”。積聚變大的脂肪乳滴輸入人體后可能沉積于肺毛細血管，進而導致呼吸衰竭，還可能引起血管栓塞，危及生命[5]。中/長鏈脂肪乳注射液、長鏈脂肪乳注射，脂溶性維生素注射均為脂肪乳劑，穩定性較差，為保證穩定性，說明書對其使用均有明確的警示。將未經稀釋的濃電解質溶液直接與脂肪乳接觸，可能產生“破乳”現象，輸注后可能發生嚴重后果。此外，如處方沒有脂肪乳，為保證穩定性不應加入脂溶性維生素注射液。