微波消融與開放手術治療甲狀腺乳頭狀微癌Meta分析

林偉鵬 林伯輝 吳琛 袁天白 區奕猛

廣東藥科大學附屬第一醫院普外一科（廣州510080）

隨著超聲檢查及穿刺技術的廣泛應用，甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）越為常見，其中超過50%的新發病例為PTMC［1］；PTMC是最大直徑小于或等于10 mm 的腫瘤，目前的標準治療方式為外科甲狀腺葉切除術；但由于手術的潛在有嚴重危害，如術后呼吸困難或窒息、甲狀腺及旁腺功能減退、神經損傷等，使該治療方式備受爭議。

近年來微創技術發展迅速，鑒于MWA 技術在甲狀腺良性結節中取得的良好安全性及治療效果［2?3］，如術后并發癥更少、不影響甲狀腺功能、創傷更小、恢復更快、美觀等，MWA 技術也被用于部分PTMC 患者；但MWA 僅對癌結節的滅活，未對周圍淋巴結的清除，屬于非腫瘤根治性治療，因而MWA 技術能否作為常規治療方案也存在較大爭議。本文擬選取有關兩者療效對比的文章，進行Meta 分析，為臨床治療提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索檢索語言種類中文或英文。英文關鍵詞：papillary thyroid microcarcinoma，papillary thyroid carcinoma，thyroid microcarcinoma；micro?wave ablation。檢索數據庫：PubMed、Cochrane 圖書館、Embase、Web of science、維普全文、萬方、中國知網、中國生物醫學文獻。檢索時間2001年4月至2019年8月。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準（1）文章納入的患者滿足以下條件：①超聲引導下細針穿刺活檢（US?FNAB）或粗針穿刺活檢確診為甲狀腺乳頭狀癌；②腫瘤最大直徑小于或等于10 mm；③未發現頸淋巴結轉移；（2）有關采用WMA 與開放手術治療PTMC 患者的原始研究論文，如前瞻性或回顧性研究等；（3）英文或中文文獻。

1.2.2 排除標準（1）不能獲得全文；（2）無法準確提取數據的研究；（3）對重復發表研究，選擇報告最全面、隨訪時間最長的資料數據；（4）結局指標不一致的研究。

1.3 納入指標術后復發或淋巴結轉移的發生率、術后并發癥發生率、手術前后TSH 變化、手術時間（min）、術后住院時間（d）。

1.4 資料提取與方法學質量評價由2 位研究者根據納入文獻的標準進行資料篩選提取與方法學質量評價，并相對核對彼此的結果；若無法達到意見一致，則通過討論或征求第3 位獨立研究者的意見；方法學質量評價采用紐卡斯爾?渥太華量表（the newcastle?ottawa scale，NOS）對所選文獻進行質量評價。NOS 由8 個問題組成，評分總共為9 分，分3 個部分，包括研究人群選擇、組間可比性和暴露因素的測量。本次研究納入5 篇文獻，根據NOS 評定的文獻質量如表1 所示，其質量較好，評分為6 分。

1.5 統計學方法采用Cochrane 協作網提供的系統評價軟件Revman5.3.0 進行數據的統計分析。計數資料采用比值比（odd ratio，OR）或危險差（risk difference，RD）為效應指標，計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應指標，各效應量分別計算其95%置信區間（CI）。采用卡方檢驗判斷各研究結果間的異質性（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小，對納入文獻結果的異質性進行評價：當P＞0.1 且I2＜50%時，采用固定效應模型分析；當P＜0.1 且，I2＞50%時，采取隨機效應模型分析。對結局指標有明顯的臨床異質性采用敏感性分析等方法進行處理。Meta分析的檢驗水準設為α=0.5。

2 結果

2.1 檢索結果計算機檢索關于PTMC 患者治療的文獻總計1 801 篇，根據納入排除標準、選取比較指標給予篩選，最后選取5 篇文獻［4?8］納入本研究（圖1），共704 例研究對象，其中MWA 組367例，開放手術組337 例。

2.2 Meta 分析結果

2.2.1 術后復發或淋巴結轉移發生率5 篇文獻共納入704 例研究對象，其中MWA 組367 例，開放手術組337 例，納入研究無異質性（P=1.00，I2=0），采用固定效應模型分析。MWA 組與開放手術組比較差異無統計學意義［RD=?0.00，95%CI（?0.02，0.02），P＞0.05］，見圖2。

2.2.2 術后并發癥發生率5 篇文獻共納入704例研究對象，其中微波消融組367 例，開放手術組337 例，納入研究無異質性（P=0.73，I2=0），采用固定效應模型分析。記錄的術后并發癥包括：短暫或永久性聲音嘶啞、短暫性飲水嗆咳、抽搐麻木等。與開放手術比較，MWA 組術后并發癥較少，差異有統計學意義［OR=0.29，95%CI（0.15，0.54），P＜0.05］，見圖3。

2.2.3 手術前后TSH 的變化文獻共納入共393例研究對象，其中微波消融組199 例，開放手術組194 例。 納入研究有明顯異質性（P＜0.1，I2＞50%）；進一步的敏感性分析表明異質性主要由Xu et al［4］的一項研究引起，當將上述研究從模型中去除，異質性變小（P＞0.1，I2＜50%）；此時根據數據顯示，與開放手術組比較，MWA 組手術前后TSH 變化穩定，差異有統計學意義［MD=?2.19，95%CI（?2.87，?1.51），P＜0.05］；見圖4。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Flow diagram of the study selection process

圖2 MWA 組與開放手術組術后復發或淋巴結轉移的發生率比較Fig.2 Comparison of forest plot of differences in the incidence of postoperative the nodule recurrence and the lymph node metastasis between MWA and open surgery groups

圖3 MWA 組與開放手術組術后并發癥發生率比較Fig.3 Comparison of forest plot of differences in the incidence of postoperative complications between MWA and open surgery groups

圖4 MWA 組與開放手術組手術前后TSH 比較Fig.4 Comparison of forest plot of differences in TSH between MWA and open surgery groups

2.2.4 手術時間文獻共納入共176 例研究對象，其中微波消融組90 例，開放手術組86 例。納入研究對象有異質性（P＜0.1，I2=99%），采用隨機效應模型分析。與開放手術相比，微波消融組手術用時少，差異有統計學意義［MD=?41.93，95%CI（?65.13，?18.73），P＜0.05］，見圖5。

圖5 MWA 組與開放手術組手術時間比較Fig.5 Comparison of forest plot of differences in the surgical time between MWA and open surgery groups

2.2.5 術后住院時間文獻共納入共176 例研究對象，其中微波消融組90 例，開放手術組86 例。納入研究對象有異質性（P=0.003，I2=89%），采用隨機效應模型分析。與開放手術相比，微波消融組術后住院時間短，差異有統計學意義［MD=?3.07，95%CI（?4.48，?1.65），P＜0.05］，見圖6。

圖6 MWA 組與開放手術組術后住院時間比較Fig.6 Comparison of forest plot of differences in the postoperative hospital stay between MWA and open surgery groups

3 討論

近年來PTMC 發病率的增加，開放手術仍為主要的治療手段，但有許多研究者［9?11］認為手術存在過度治療；他們指出積極監測與手術治療對患者生存期無明顯差異。相對開放手術存在的問題，包括全身麻醉和并發癥風險，對患者生活質量可能造成嚴重負面影響。因此有研究［12］建議積極監測作為一線管理PTMC；2015年美國甲狀腺協會指南［13］也建議積極監測，但同時指出腫瘤進展與淋巴結轉移的可能性且“與癌共存”增加了患者的生理和心理壓力；YONG 等［14］也提出，由于積極監測患者產生的焦慮和恐懼，生活質量并不比手術好。因此，選擇適當的治療仍存在爭議。在未來MWA 微創技術的減少侵入性治療，避免立即手術的潛在危害，可能是另一種選擇管理選定的PTMC患者。

本研究結果顯示，兩種手術方式術后復發或淋巴結轉移的發生率比較無統計學意義。在納入文獻中，只有LI 等［8］報道了MWA 組2 例（2/168）術后癌復發，5 例（5/168）術后淋巴結轉移；開放手術組1 例（1/143）術后癌復發，5 例（5/143）術后淋巴結轉移。這與其他研究微波治療PTMC 相似；如史利利等［15］報道54 例，隨訪12 個月，僅1 例術后淋結轉移，1 例對側葉新生PTMC；有大型研究如TENG 等［16］報道了185 例PTMC，平均隨訪（20.7±8.8）個月無復發及淋巴結轉移。這些研究數據表明，微波治療PTMC 患者術后復發及淋巴結轉移發生率低，一方面是因為腫瘤結節直徑較小，通常微波消融能直接滅活，另一方面推測由熱消融激活的抗腫瘤免疫反應所致［17］。但不可否認，微波消融術后仍有少數腫瘤發生復發及淋巴結轉移；究其原因可能如下：（1）腫瘤有多中心起源性［15］，尤其是甲狀腺乳頭狀癌，且腫瘤可能造成隱匿性淋巴結轉移［18］，在術前的影像學檢查難以發現，易出現遺漏；（2）甲狀腺體積較小，當癌的位置毗鄰氣管、喉返神經、頸總動脈、甲狀旁腺時，消融安全邊緣有限，操作者為預防損傷上述重要結構，會相對減小消融功率、時間，造成消融不徹底，使原發癌灶殘留［19］；（3）消融不進行中央區淋巴結干預，為非腫瘤根治性治療。

在我們的納入研究中，LI 等［8］在治療后隨訪發現復發癌及轉移性淋巴結有部分成功地進行重復MWA 治療，再經隨訪無明顯并發癥及復發。由于正常組織平面的扭曲和瘢痕組織引起的纖維化，甲狀腺和淋巴結的復發性癌的反復手術通常具有挑戰性。2017年韓國甲狀腺消融指南［20］建議可進行多次消融以避免嚴重并發癥。也已有一些研究報道［21?23］使用MWA 治療復發性甲狀腺癌或轉移性淋巴結取得了良好療效。

MWA 是安全的，耐受性良好；我們納入的研究中術后并發癥發生率，MWA 組低于開放手術組，差異有統計學意義。MWA 組這個良好的結果可能部分是由于使用了移動消融技術、人工液體隔離區和杠桿撬離法［24?26］，盡量減少熱神經損傷，使并發癥發生率低；在納入研究中，MWA 組出現的并發癥較多表現為暫時性的聲音嘶啞或飲水嗆咳，具體分析主要原因為消融目標結節緊貼背側包膜，“液體隔離帶”不充分或者穿刺進程中對腺體及周邊組織擠壓以及消融時間過長，使“液體隔離帶”縮小，熱損傷導致神經損傷；而杠桿撬離法要求術者具有豐富的實際操作經驗，如未掌握好最佳撬離時機，易損傷神經或殘留腫瘤［24］。開放手術組可能隨著手術技術的進步，包括術中神經監測的使用，甲狀腺腺葉切除的并發癥也在減少。另外兩組中沒有患者出現危及生命的并發癥，如術后出血、喉頭水腫或呼吸困難等。

納入研究數據顯示，相對開放手術，WMA 治療PTMC 后甲狀腺功能穩定；主要由于開放手術讓患者喪失了自然的內源性甲狀腺組織，術后通常發生甲狀腺功能的下降，需要終身甲狀腺素替代治療；消融只導致部分正常甲狀腺組織受損，不影響甲狀腺功能，可以避免長期使用甲狀腺激素替代藥物，對患者的生活質量影響較小。且消融基本局麻下進行，由超聲精準定位，消融溫度恒定，能快速滅活目標腫瘤，手術用時少，術后恢復快，形成瘢痕小，住院時間短；相對開放手術需要全身麻醉、較大切口等有明顯優勢，尤其對手術風險高、瘢痕體質、壽命短或需要盡快手術的患者。

本研究存在一些局限性：（1）未檢索英文和中文之外的語言所發表的相關研究，可能會增大發表偏倚；（2）研究的樣本量較小，可能會引起分析結果的偏倚。此外，本次研究Meta 分析缺乏充分的隨機、雙盲、大樣本的隨機對照試驗數據，采取的是非隨機對照試驗數據，這可能會降低研究的質量。

總之，根據研究結果，MWA 治療PTMC 患者與開放手術治療的療效相當，并且其創傷小、恢復快、無瘢痕、并發癥少等，較開放手術具有一定的優勢；但目前研究樣本少、隨訪時間短，MWA 技術仍可能存在不確定隱患，如腫瘤的復發轉移、周圍淋巴結轉移，仍需大樣本長期隨訪研究進一步證實。