慢性乙型病毒性肝炎合并非酒精性脂肪性肝病患者發生嚴重纖維化的危險因素分析

許維國,王春艷,李 海 (.天津市濱海新區塘沽傳染病醫院肝內科，天津 300454；.天津市西青醫院消化內科，天津 300300)

非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic Fatty Liver Disease,NAFLD)和慢性乙型病毒性肝炎(Chronic Hepatitis B,CHB)是目前我國重要的兩大肝病負擔[1-2]。NAFLD的疾病譜范圍從單純脂肪變性到脂肪性炎性反應，肝硬化甚至肝癌[3]。根據文獻報道，25%～30%的CHB患者合并NAFLD發生，但目前為止慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染與脂肪肝之間的聯系仍未完全明確[4]。研究表明，肝臟脂肪變性(如NAFLD或者酒精性脂肪變)合并慢性病毒性肝炎(包括CHB等)可協同造成肝細胞氧化損傷加重肝損傷，因此基于此CHB合并NAFLD更易發生肝纖維化和肝細胞癌[5]。然而，CHB合并NAFLD患者發生肝纖維化的危險因素仍未完全明確，基于此筆者回顧了CHB合并NAFLD患者資料并分析其中嚴重肝纖維化患者的危險因素，以期為今后CHB合并NAFLD患者肝纖維化的篩查和早期診斷提供科學依據。

1 資料與方法

1.1一般資料：回顧性收集2015年11月～2019年8月于我院診斷為CHB合并NAFLD的患者臨床資料。納入標準：①符合我國非酒精性脂肪肝指南(2018版)診斷標準；②符合我國乙肝防治指南(2015版)CHB診斷標準(HBsAg陽性>6個月，HBV DNA>103 IU/ml)；③經過肝穿標本證實診斷。排除標準：①丙型肝炎病毒或其他慢性肝病(包括酒精性肝病、自身免疫性肝病、遺傳代謝性肝病等)；②其他嚴重的肝外疾病，如慢性心力衰竭和慢性阻塞性肺疾病。

1.2研究方法

1.2.1患者資料收集： 收集患者的人口學信息包括年齡、性別，2型糖尿病(T2DM)，吸煙史；體格檢查，包括身高、體重、腰圍，血壓。實驗室檢查：包括血小板(PLT)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)等、肝硬度FibroScan檢測LSM等；病理診斷情況。

1.2.2分組方法： 所有納入患者根據METAVIR病理纖維化評分標準，將≥ F2定義為嚴重纖維化組，F0-F1為無/輕度纖維化組。比較兩組患者臨床資料差異，并探討導致嚴重纖維化危險因素。

2 結果

2.1患者臨床資料：根據納入排除標準，共納入研究者287例，其中無/輕度纖維化組175例，嚴重纖維化組112例。嚴重纖維化組較輕度纖維組具有更高的年齡、AST、TBIL、LSM水平，更低的PLT，更高的吸煙史、糖尿病史，詳見表1。

表1 CHB合并NAFLD患者發生嚴重纖維化患者與無/輕度纖維化患者資料比較

變量無/輕度纖維(175例)嚴重纖維化(112例)t/χ2值P值性別(男/女,例)158/1799/130.2610.609年齡(x±s,歲)43.09±11.3745.99±12.292.0420.042身高(x±s,cm)168.58±6.36168.09±6.930.6150.539體重(x±s,kg)73.95±9.4975.33±12.341.0670.287收縮壓(x±s,mm Hg)130.59±11.98132.76±12.911.4520.148舒張壓(x±s,mm Hg)84.29±8.1785.9±8.611.5950.112ALT(x±s,U/L)87.69±50.4487.42±38.520.0480.961AST(x±s,U/L)50.98±22.7169.27±27.616.1110.000PLT(x±s,10E9/L)252.25±51.84216.16±72.224.9220.000TBIL(x±s,μmol/L)16.59±2.2323.91±9.469.8270.000Alb(x±s,g/dL)4.11±0.313.95±1.071.8610.064吸煙史[例(%)]63(25.8)65(58.0)13.4210.000T2DM史[例(%)]33(18.9)41(36.6)11.2440.001高尿酸血癥[例(%)]47(26.9)23(20.5)1.4800.224高脂血癥[例(%)]40(22.9)28(25.0)0.1730.677LSM(x±s)5.38±2.1914.01±5.0618.9250.000CAP(x±s,dB /m)276.7±51.1284.6±62.41.1710.243

注：1 mm Hg=0.133 3 kPa

2.2患者發生嚴重纖維化的多因素Logistic回歸分析：以嚴重纖維化為因變量，將表1中有統計學差異的因素納入多因素Logistic回歸分析分析，結果顯示高LSM、高AST、低PLT、T2DM病史是CHB合并NAFLD患者發生嚴重纖維化的獨立危險因素，其中LSM的OR值最大為2.256，見表2。

表2 CHB合并NAFLD患者發生嚴重纖維化的多因素logistic回歸

危險因素B值SEWald值OR95%CIP值PLT-0.0090.0036.4270.9910.985～0.9970.011AST0.0240.0047.8911.0241.016～1.0320.004LSM0.8140.0194.9282.2562.174～2.3420.031T2DM0.6820.0134.3891.9771.860～2.1010.045

2.3診斷CHB合并NAFLD患者嚴重纖維化的ROC曲線分析：使用Logistic回歸得出的危險因素LSM、AST、PLT構建預測CHB合并NAFLD患者嚴重纖維化的ROC曲線，結果顯示LSM的AUC=0.894，其敏感度特異度為94.6%和91.3%，AST的AUC=0.703，其敏感度特異度為75.2%和78.5%，PLT的AUC=0.671，其敏感度特異度為72.6%和75.8%，詳見圖1。

圖1 不同因素預測CHB合并NAFLD患者發生嚴重纖維化的ROC曲線

3 討論

目前CHB感染仍然是我國肝纖維化最主要原因，但近年來NAFLD的患病率不斷增加，在未來也將逐漸成為肝纖維化的重要原因。在不干預治療的情況下，彌漫性肝纖維化最終進展為肝硬化、假小葉形成，更為重要的是肝纖維化進展會增加HCC發生風險。大量研究證實了，肝纖維化與肝病患者預后密切相關[6]，因此肝纖維化的早期診斷對于CHB合并NAFLD患者的管理至關重要。因此，筆者回顧了CHB合并NAFLD患者的資料并分析他們發生纖維化的原因，為今后早期防治提供參考。

筆者收集了具有肝穿標本的患者資料，根據纖維化嚴重程度不同探索了與纖維化相關的危險因素。本研究證實，高LSM、高AST、低PLT水平、T2DM史是CHB合并NAFLD患者肝纖維化的獨立預測指標。既往研究已經證明了糖尿病是導致肝纖維化的重要原因，尤其對于NAFLD患者，糖尿病可增加患者的胰島素抵抗水平使肝臟組織學進展明顯[7]。也有研究證明，合并糖尿病可能會增加HBV患者HCC的發生風險[8]。因此，對于CHB合并NAFLD患者應對合并糖尿病的患者尤為重視。

CHB合并NAFLD患者的纖維化進展可能相對緩慢。一項韓國隊列研究表明，HBsAg陽性可能與非酒精性脂肪肝發生的風險降低有關[9]。盡管HBV感染影響肝臟脂肪變性的機制尚不清楚,在另外一項大型病例對照研究中也發現了HBV感染與NAFLD的發生風險較低顯著相關，即使在對可能的混雜因素進行調整之后，這種效應仍然存在[10]。更為重要的是Chan等表明在CHB合并肝臟脂肪變的患者中，肝癌的風險增加了7.3倍[11]。因此，早期發現并干預CHB合并NAFLD患者的纖維化可能對患者預后帶來一定幫助。

筆者利用CHB合并NAFLD患者嚴重纖維化的危險因素構建預測診斷的ROC曲線可見LSM的AUC=0.894面積最大，可見肝臟硬度是判斷纖維化的最佳指標，但LSM的測量需要借助Fibroscan或Fibrotuch機器的測量[12]，對于缺少上述設備的基層醫院AST、PLT可能具有一定幫助。由于只需要進行血常規、肝功能檢測，AST、PLT檢測具有更好的可及性和經濟性，因此，他們在預測CHB合并NAFLD患者的纖維化方面也具有一定優勢。

當然本研究存在一定的不足，由于納入患者均為經過肝穿證實的患者，因此納入患者病例數相對不足，更多的輕癥患者和健康人群由于沒有肝穿資料而未納入進本研究，這可能導致其他潛在因素未被發現，同時研究所得出的肝纖維化危險因素OR值可能因此存在一定偏倚，但這些不足并不影響我們得出結果的趨勢。CHB合并NAFLD一直是臨床中感興趣的話題，也值得今后更多的前瞻性研究進一步分析其纖維化因素，并開展對危險因素的干預研究。

綜上所述，筆者研究發現高LSM、高AST、低PLT水平、T2DM史是CHB合并NAFLD患者發生嚴重肝纖維化的危險因素，并對嚴重肝纖維化發生預測具有一定價值。其中LSM具有最佳的預測價值，但需要借助肝硬度檢測設備，對于基層醫院AST、PLT也是預測CHB合并NAFLD嚴重纖維化的重要選擇。