八段錦干預乳腺癌芳香化酶抑制劑所致膝骨關節疼痛的臨床研究

劉樂玲， 陸偉豪

（廣州中醫藥大學，廣東廣州 510405）

乳腺癌是女性高發的惡性腫瘤之一，其發病率和死亡率均呈不斷上升的趨勢。絕經后激素受體陽性乳腺癌患者的內分泌治療一線用藥為第三代 芳 香 化 酶 抑 制 劑（aromatase inhibitors，AIs）[1]。然而，AIs 在治療的同時也可能會產生不良反應，其中以AIs 相關骨關節癥狀（aromatase inhibitorassociated musculoskeletal symptoms，AIMSS）多見，發生率可高達50%，主要表現為關節痛、骨痛、肌痛、扳機指、腕管綜合征等肌肉骨骼關節癥狀[2]。AIMSS 不僅嚴重影響了患者的生活質量，還可能導致AIs 治療的中止。由于其發病機制尚不明確，目前還未有常規有效的治療方案。本研究主要觀察AIs 所致膝骨關節疼痛患者在八段錦干預前后的膝關節疼痛、僵硬及關節功能的變化情況，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組收集2018年3月至2019年3 月期間在廣州中醫藥大學第一附屬醫院乳腺科接受芳香化酶抑制劑治療所致膝骨關節疼痛的女性乳腺癌患者，共84 例。隨機分組:由研究者在計算機上用SAS 9.10 統計軟件產生隨機數列，將其密封在不透光信封中，信封表面貼上入組順序號，由專人保管。依據隨機結果將84 例患者分為試驗組和對照組，每組各42例。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 納入標準 ①病理明確診斷為Ⅰ～Ⅲ期激素受體陽性乳腺癌；②內分泌治療使用AIs（來曲唑/阿那曲唑/依西美坦）；③在AIs治療開始后出現膝關節癥狀，或原有癥狀加重并且持續超過1 個月；④疼痛視覺模擬量表（VAS）評分為3～7 分；⑤自愿參加本研究并能積極配合干預治療的患者。

1.2.2 排除標準 ①臨床或輔助檢查證實有腫瘤復發、骨轉移或合并其他器官轉移的患者；②有免疫相關性骨關節病、代謝性骨病、關節外傷史導致膝關節疼痛反復發作的患者；③近3個月正在服用除鈣劑以外影響骨代謝的藥物如激素、甲狀腺激素、雙磷酸鹽類藥物的患者；④骨密度（BMD）T 值[計算公式:被檢者BMD - 同種同地區青年人峰值BMD 的平均值/同種同地區青年人峰值BMD的標準差（SD）]＜-2.5 SD。

1.3 治療方法

1.3.1 基礎治療 2 組患者均給予AIs、鈣劑和維生素D（鈣爾奇/迪巧）治療，治療期間所有患者均接受相同的健康宣教，包括飲食、活動、避免負重行走和盡量休息等。

1.3.2 試驗組 在基礎治療的同時給予八段錦干預治療。由研究者按照2003 年國家體育總局頒布的“八段錦”為標準，教授患者八段錦功法，具體包括8 節內容:第1 節，兩手托天理三焦；第2節，左右開弓似射雕；第3 節，調理脾胃需單舉；第4 節，五勞七傷往后瞧；第5 節，搖頭擺尾去心火；第6 節，兩手攀足固腎腰；第7 節，攢拳怒目增氣力；第8 節，背后七顛百病消。每周5 次，每天練習30 min，共進行8周的訓練。

1.3.3 對照組 僅給予基礎治療，不給予八段錦干預治療。

1.4 評價指標

1.4.1 疼痛程度評分 采用VAS 評分，分值分別為0～10分，0分為不痛，10分為最劇烈的疼痛[3]。觀察2 組患者治療前及治療1 周、2 周、4 周、6周和8周后，以及治療結束后2周、4周的VAS評分的變化情況。

1.4.2 西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數（WOMAC）評分 運用WOMAC 評分[4]對各組患者膝關節功能進行評價，包括膝關節疼痛、僵硬、日常活動及總分，疼痛評分為0～20分、關節僵硬評分為0～8 分、日常活動評分為0～68 分，總分為0～96分，分值越高，表示膝關節功能越差，對日常生活的影響程度越大。觀察2 組患者治療前、治療后和治療結束后1 個月WOMAC 評分的變化情況。

1.4.3 健康調查簡表（SF-36）評分 SF-36 評分[5]共有8 個方面的問題，其中包括軀體功能（physical functioning，PF）、身體角色（role-physical，RP）、身 體 疼 痛（body pain，BP）、社 會 功 能（social functioning，SF）、總體健康狀況（general health，GH）、情 緒 角 色（role-emotional，RE）、活 力（vitality，VT）、心理衛生（mental health，MH），總分為100分，數值越高，表示生活質量越高，反之則生活質量越低。

1.5 統計方法采用SPSS 22.0統計軟件進行數據的統計處理。計量資料用均數± 標準差(±s)表示，治療前后比較采用配對樣本t 檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗。以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2. 1 2 組患者基線資料比較試驗組患者的年齡為45～67 歲，平均（54.34 ± 4.72）歲；病程為2～5 個月，平均（3.17 ± 0.22）個月。對照組患者的年齡為48～65 歲，平均（52.88 ± 3.61）歲；病程為2～5 個月，平均（3.24 ± 0.17）個月。2 組患者的年齡、病程、AIs 服用藥物和服用時間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），表明2 組患者的基線資料基本一致，具有可比性。

2. 2 2 組患者治療前后及治療結束后的疼痛VAS評分比較表1 結果顯示: 治療前，2 組患者的VAS 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，對照組各時間點的VAS 評分均無明顯變化（P＞0.05），而試驗組的VAS 評分在治療2 周后開始逐漸下降，治療6 周后至治療結束后2 周的VAS評分相近，均明顯低于治療前水平（P＜0.05）。組間比較，試驗組在治療2 周、4 周、6 周、8 周后及治療結束后2周的VAS評分均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；而治療1 周后和治療結束后4 周，2 組患者的VAS 評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

2. 3 2 組患者治療前后及治療結束后1 個月的WOMAC 評分比較表2 結果顯示:治療前，2 組患者的關節疼痛、關節僵硬、日常活動等WOMAC各維度評分及其總分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，對照組的WOMAC 各維度評分及其總分均無明顯變化（P＞0.05），而試驗組的關節疼痛、關節僵硬、日常活動等WOMAC各維度評分及其總分均較治療前明顯下降（P＜0.05），且均明顯低于對照組水平（P＜0.05）。治療結束后1 個月，試驗組的WOMAC 各維度評分及其總分均較治療后升高，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表1 2組患者治療前后及治療結束后的VAS評分比較Table 1 Comparison of VAS scores in the two groups before treatment，and at various time points after treatment and after the completion of treatment （±s，s/分）

表1 2組患者治療前后及治療結束后的VAS評分比較Table 1 Comparison of VAS scores in the two groups before treatment，and at various time points after treatment and after the completion of treatment （±s，s/分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組同期比較

組別試驗組對照組N/例42 42治療前5.34±1.27 5.45±1.13治療后1周5.92±1.92 5.31±1.32 2周4.27±1.34①②5.81±1.28 4周3.42±1.18①②5.56±1.25 6周2.11±0.75①②5.26±1.18 8周2.08±0.67①②5.44±1.50治療結束后2周2.53±1.14①②5.24±1.57 4周4.85±1.69 5.33±1.71

表2 2組患者治療前后及治療結束后的WOMAC評分比較Table 2 Comparison of WOMAC scores in the two groups before and after treatment and after the completion of treatment （±s，s/分）

表2 2組患者治療前后及治療結束后的WOMAC評分比較Table 2 Comparison of WOMAC scores in the two groups before and after treatment and after the completion of treatment （±s，s/分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與治療后比較；③P＜0.05，與對照組同期比較

組別試驗組對照組N/例42 42 42 42 42 42時間治療前治療后治療后1個月治療前治療后治療后1個月WOMAC評分關節疼痛14.85±1.53 7.76±1.25①③13.77±1.83②15.14±1.38 14.81±1.82 15.39±1.78關節僵硬4.54±1.24 3.25±0.62①③4.27±0.95②4.61±1.17 4.78±1.19 4.73±1.55日常活動50.18±4.81 34.64±6.37①③46.68±6.57②49.86±5.26 50.47±5.61 50.61±5.18總分69.57±5.16 45.65±6.37①③64.72±6.49②69.61±5.38 70.06±6.07 70.73±5.46

2. 4 2 組患者治療前后SF-36 評分比較表3 和表4 結果顯示:治療前，2 組患者SF-36 的各維度評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，對照組的SF-36 各維度評分均無明顯變化（P＞0.05），而試驗組的SF-36 各維度評分均較治療前明顯提高（P＜0.05），且均明顯高于對照組水平，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表3 2組患者治療前后SF-36評分比較（1）Table 3 Comparison of SF-36 scores in the two groups before and after treatment（1）（±s，s/分）

表3 2組患者治療前后SF-36評分比較（1）Table 3 Comparison of SF-36 scores in the two groups before and after treatment（1）（±s，s/分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別試驗組對照組N/例42 42 42 42時間治療前治療后治療前治療后軀體功能（PF）46.59±0.83 55.18±0.64①②46.85±0.94 46.72±0.78身體角色（RP）43.65±1.86 50.18±2.42①②44.28±1.53 43.69±1.93身體疼痛（BP）42.43±0.48 53.66±0.63①②42.56±0.55 45.31±0.58社會功能（SF）70.92±0.86 77.58±1.14①②71.26±0.92 71.33±1.37

表4 2組患者治療前后SF-36評分比較（2）Table 4 Comparison of SF-36 scores in the two groups before and after treatment（2）（±s，s/分）

表4 2組患者治療前后SF-36評分比較（2）Table 4 Comparison of SF-36 scores in the two groups before and after treatment（2）（±s，s/分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別試驗組對照組N/例42 42 42 42時間治療前治療后治療前治療后總體健康狀況（GH）51.29±1.26 60.33±1.44①②50.84±1.61 51.35±1.78情緒角色（RE）50.72±2.64 58.60±2.25①②50.68±2.39 51.15±1.73活力（VT）65.46±1.61 73.68±2.18①②66.12±1.54 67.39±1.66心理衛生（MH）67.46±1.25 78.24±1.11①②66.91±1.42 68.89±1.07

3 討論

乳腺癌是我國女性常見惡性腫瘤之首，中位發病年齡為45～55 歲，激素受體陽性患者高達78.3%[6]。內分泌治療對該類患者有確切的療效，AIs 可以通過抑制體內芳香化酶的活性和阻斷雌激素的合成，從而達到抑制腫瘤細胞生長、治療乳腺癌的目的，其療效和耐受性得到廣泛認可。在美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中，AIs是絕經后激素受體陽性的乳腺癌患者內分泌治療的一線藥物；而歐洲醫學腫瘤學會（ESMO）的晚期乳腺癌國際共識（advanced breast cancer，ABC）指南中，推薦絕經前激素受體陽性乳腺癌患者內分泌治療方案可選擇卵巢抑制劑加上AIs。

隨著AIs 的推廣和應用，AIs 相關骨關節癥狀（AIMSS）備受關注。高達20%患者因為無法耐受嚴重的AIMSS 而終止治療，增加了乳腺癌復發的風險[7]。目前認為，雌激素合成的阻斷與AIMSS 的發病有關。有研究表明，雌激素可以降低疼痛的敏感性[8-9]，抑制軟骨的退化和發揮抗炎作用[10]，以及抑制Th1 為主的促炎癥反應和促進Th2 為主的抗炎路徑[11]。西醫對于AIMSS 的治療方法主要有3種:藥物治療（鎮痛藥、維生素D 和唑來膦酸等）、運動療法和更換內分泌藥物。鎮痛藥不僅會帶來胃腸道、心血管等的不良反應，而且長期使用可能出現耐受情況；維生素D 雖已被作為常規輔助治療，但其與AIMSS 的相關性仍存在爭議。有學者研究[12]發現，BMD 減低只是AIMSS 發生的誘因之一，使用唑來膦酸對于疼痛的緩解效果甚微，且容易出現低熱、骨關節燒灼感等副反應，故不作為常規治療應用于本研究中。運動療法以力量訓練、太極、瑜伽為主，以增強肌肉力量和改善患者體質、精神狀態等為目的，其對于關節疼痛緩解并不顯著。更換內分泌藥物并不能根除AIMSS，而使用他莫昔芬則有可能出現子宮內膜癌、深靜脈血栓等不良事件。

AIMSS中的膝骨關節疼痛可歸為中醫學的“骨痹”，《黃帝內經》曰:“骨重不能可舉，骨髓酸痛...名曰骨痹...”。其病位在骨，與肝脾腎相關，多見本虛標實，以肝腎虧虛為主。《雜病源流犀燭》曰:“筋也者，所以束節絡骨，絆肉繃皮，為一身之關紐，利全體之運動者也”。對于膝骨關節疼痛，既要補益肝腎，還要筋骨并治。八段錦具有“柔和流暢、動靜結合、松弛有度、剛柔并濟”的特點，可以疏通經絡血氣的運行，調和臟腑陰陽，具有穩固先天之本、培養后天脾胃和安神益智的效果，是經過多方研究和實踐證實的能夠防治疾病的健身功法。楊瑩驪等[13]研究顯示，八段錦可以對呼吸系統、循環系統、內分泌系統、精神系統、運動系統以及血液系統產生積極的影響，具有調節植物神經功能，增強脂肪代謝，抑制炎癥因子分泌，調節激素水平等作用，并已被廣泛用于骨傷科常見病、慢性阻塞性肺病、糖尿病、腦卒中、亞健康等的康復訓練及輔助治療。呂峰等[14]研究發現，八段錦能夠提高乳腺癌患者術后生活質量。林梅琴[15]針對八段錦等運動方式對膝骨性關節炎患者血清免疫相關指標作了研究后發現，八段錦能通過提高Tim-3、PD-1 水平、下調IFN-7 水平，從而達到改善患者臨床癥狀的目的，且八段錦對于疼痛的緩解作用明顯優于太極拳等運動鍛煉。蔡穎嫻等[16]對絕經后骨量減少的患者予以鈣爾奇D 聯合八段錦鍛煉治療，結果提示兩者聯合能夠有效增加患者的BMD。此外，多個研究表明，膝骨關節的經筋力學失穩及關節失穩是其發病的生物力學基礎。八段錦能夠幫助膝骨關節疼痛患者尤其是中老年患者維持膝關節穩定，適當增加八段錦站樁時間可以增強患者膝關節周圍尤其是股四頭肌的力量和協調性，提高膝關節的穩定性，對中老年膝骨關節炎患者的關節疼痛有明顯的緩解作用，對患者的關節活動功能有明顯的改善作用[17-18]。

本研究旨在觀察八段錦是否能夠有效緩解乳腺癌患者使用AIs 后出現的膝骨關節疼痛，改善膝關節功能，提高患者生活質量。通過對患者治療前后的VAS評分、WOMAC評分的比較發現，八段錦訓練能夠有效緩解乳腺癌患者使用AIs 后出現的膝骨關節疼痛，減輕關節僵硬，促進日常活動的恢復。其中試驗組患者治療1周后疼痛VAS評分較前稍增高，而治療2 周后開始起效，治療6 周后VAS 評分降至最低，治療后8 周及治療結束后2 周的VAS 評分無明顯差異，治療結束后4 周VAS 評分又開始升高。結果表明，八段錦練習在第1周對緩解AIs 相關膝骨關節疼痛無明顯療效甚至有加重的可能，但仍在可以耐受的范圍內，考慮為八段錦練習初期肌肉代償導致的肌肉酸痛而加重膝關節疼痛。后續練習時肌肉力量較前改善，可耐受每日半小時的運動強度，所以練習2 周后開始起效，練習6周后達到穩定療效，而停止練習后療效可維持2 周左右。此外，試驗組的SF-36 評分均有不同程度升高，說明經過八段錦訓練后，患者的生活質量得到提高，其療效明顯優于對照組。其中，PF、BP、GH、VT、MH 等維度的升高較為明顯，表明八段錦訓練能夠有效緩解AIMSS 患者膝骨關節疼痛，改善患者的體質和精神狀態，從而提高患者的生活質量。

綜上所述，對于AIs 相關膝骨關節疼痛患者來說，堅持八段錦練習2周以上可有效緩解疼痛，改善生活質量，停止練習后有一定的遠期療效。由于本研究中未觀察體質量、年齡等因素對八段錦鍛煉效果可能存在的影響，且主要針對中度疼痛的患者，因此，對于重度疼痛患者能否獲得滿意療效，仍需要進一步探討。